第四篇　阻塞性睡眠呼吸暂停综合征

第十三章　阻塞性睡眠呼吸暂停综合征概论

第一节　阻塞性睡眠呼吸暂停综合征概念与分型

千百年来，人们一直把睡眠作为最佳休息方式，打鼾被认为是“睡得香”的标志。因此，睡眠呼吸障碍（SBD）曾经是一个长时间不被认识的疾病。50年前当睡眠呼吸暂停低通气综合征（sleep apnea hypopnea syndrome，SAHS）的第一个流行病学研究发表时，它被认为是一种罕见病。1981年，一封给Lancet的信甚至质疑英国是否存在睡眠呼吸暂停。究其原因在于睡眠呼吸暂停多发生于夜间，而患者的功能受损与临床症状多反应在日间，患者很难将嗜睡、头痛、疲乏无力与血压升高等日间症状与夜间睡眠中的呼吸暂停相联系，因此即便是严重的患者也无从知道自己日间状态与功能受损的真正原因。

虽然长时间以来阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）不为人们所认识，由于这种疾病特有的症状与体征，却在多种文字材料中早有记载。古希腊主管酿酒的神巴克利斯，以肥胖著称，贪睡且睡眠时鼾声如雷，频繁出现睡眠时呼吸中断，最终死于睡眠窒息。作家狄更斯在小说《匹克威克外传》中描述的一个胖男孩Joe，他不仅肥胖，睡眠时鼾声响亮，日间嗜睡严重，其怪异的性格常成为人们的笑柄。美国南北战争时期，士兵睡眠打鼾与呼吸暂停很常见，严重影响部队的休息。为解决这一问题，打鼾士兵在睡衣背部缝一个口袋，睡觉时口袋里面放一个胶皮球，致使打鼾者不能平卧，以减轻睡眠打鼾与频繁的睡眠暂停与低通气。

中度至重度OSAS的发生率（AHI≥15次/h）＞ 10%。患病率随年龄增长而增加。疾病本身的成本（即工作能力受限与开车时睡觉而导致的交通事故的发生率）与由此产生的并发症的成本（特别是心血管与代谢疾病）显著高于其他疾病。

睡眠呼吸事件最终都会引起睡眠中的觉醒，大脑也会对这种阵发性的呼吸努力作出反应。呼吸暂停与低通气引起的血中氧气与二氧化碳水平的往复性波动变化造成间歇性缺氧与酸中毒。其特征性病理过程可以归纳为3个：间歇性缺氧，睡眠片段化与呼吸努力的变化。

虽然目前OSAS发病原因已被较为清楚地界定，OSAS仍然被认为是一种高度异质性的疾病。因为其严重程度（呼吸事件的种类与数量、缺氧的时间与程度等）、病史、病程与其他相关因素（发病风险与原发疾病等），使该病的临床表现存在巨大的差异。

OSAS同时是一种非常流行的慢性疾病和多系统疾病，满足慢性疾病所有标准，即持续时间长，经常不自发地缓解，很少能完全治愈，通常与可变的危险因素和多种疾病并存相关。

OSAS又是一种常见的疾病，疾病本身与并发症对患者的生活质量产生巨大影响与严重后果。睡眠呼吸暂停在特定人群如具有高血压、脑卒中、冠心病与心律失常、呼吸衰竭的患者中高发。高危人群包括肥胖、心力衰竭、心房颤动、高血压、2型糖尿病、卒中、肺动脉高压、减重手术史。

OSAS患者睡眠片段化与慢性间断性缺氧，诱导中间机制包括氧化应激、交感神经系统激活与全身炎症，这些都与心脏并发症及代谢综合征有关。目前，研究OSAS与心血管疾病之间的联系是临床工作者的一个具有挑战性的任务。

睡眠结构改变与脑缺氧导致患者记忆力下降、性欲减退、性格异常。睡眠呼吸暂停甚至诱发或加重骨质疏松。

随着诊断方法的改进，更多的SBD患者被确诊。夜间CPAP治疗的推出，使OSAS患者的预后与生活质量显著改善。科学技术的快速发展，呼吸机变得更加强大，噪声更小，使用更便捷，新开发的通气模式使治疗更加个性化，更好地适应患者的需要。

目前，某些特殊情况如儿童OSAS、妊娠期间OSAS、重叠与肥胖低通气综合征、接受减重手术的患者、OSAS高度流行的群体（心血管疾病、代谢综合征等）的识别、风险分层与治疗干预等目前尚待修改与提高。

SAHS可以表现为OSA、中枢性睡眠呼吸暂停（central sleep apnea，CSA）与低通气，也包括增加通气反应性（如高海拔与周期性呼吸）或减少呼吸驱动（如阿片诱导睡眠呼吸暂停）所致的SBD，以及降低神经肌肉、骨骼或慢性肺疾病每分通气量的共存或复杂的呼吸模式。

一、常见的睡眠呼吸障碍及其特征

1.睡眠呼吸暂停（sleep-related apnea）

睡眠过程中口鼻呼吸气流消失或明显减弱（较基线幅度下降＞ 90%），持续时间≥10秒。其是由反复阶段性部分/全部咽腔塌陷所导致的综合征，有3个主要特征：间歇性低氧血症，睡眠片段化与呼吸努力的变化。

2.阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）

是指口鼻气流消失，胸腹式呼吸仍然存在。系因上气道阻塞而出现呼吸暂停，但是中枢神经系统呼吸驱动功能正常，继续发出呼吸运动指令兴奋呼吸肌，因此胸腹式呼吸运动仍存在。

3.中枢性睡眠呼吸暂停（central sleep apnea，CSA）

指口鼻气流与胸腹式呼吸同时消失。由中枢神经系统功能失常引起，中枢神经不能发出有效的指令，呼吸运动消失，口鼻气流停止。

4.混合性睡眠呼吸暂停（mixed sleep apnea，MSA）

是指1次呼吸暂停过程中，开始口鼻气流与胸腹式呼吸同时消失，数秒或数十秒后出现胸腹式呼吸运动，仍无口鼻气流。即在1次呼吸暂停过程中，先出现中枢性呼吸暂停，后出现阻塞性呼吸暂停。

5.体位相关睡眠呼吸暂停综合征

侧卧位睡眠时AHI较仰卧位睡眠时降低≥50%。

6.复杂性睡眠呼吸暂停

目前ICSD-3已将其划分为一种独立的疾病，即治疗相关中枢性睡眠呼吸暂停，其发生与OSAS正压通气的应用有关。患者经过正压通气后，阻塞性呼吸事件清除的同时残余的中枢性呼吸暂停指数≥5次/h，或以陈-施呼吸为主。

7.慢性间歇性低氧血症（chronic intermittent hypoxia，CIH）

呼吸暂停与低通气造成的短暂性血氧降低，即每晚睡眠过程中口鼻气流较基线水平下降＞ 30%并伴SpO₂下降≥4%，持续时间≥10秒；或者是口鼻气流较基线水平降低＞ 50%并伴动脉血氧饱和度（SaO₂）下降≥3%，持续时间≥10秒与血二氧化碳水平的反复变化。

二、伴随睡眠呼吸暂停低通气出现反复觉醒与睡眠片段化

1.呼吸相关觉醒反应

睡眠过程中由于呼吸障碍导致的觉醒，可以是较长的觉醒而使睡眠总时间缩短，也可以是频繁而短暂的微觉醒；虽然目前尚未将其计入总的醒觉时间，但频繁微觉醒可导致日间嗜睡加重。

2.觉醒

NREM睡眠过程中持续3秒以上的脑电图（electroencephalograhpy，EEG）频率改变，包括α波、θ波与/或频率＞ 16Hz的脑电波（但不包括纺锤波）。

3.睡眠片段化

反复觉醒导致的睡眠不连续。

上述病理性睡眠呼吸暂停低通气除了每晚发生呼吸暂停与低通气的次数多、持续时间长以外，总的呼吸暂停时间占总睡眠时间的比例增高，平均可达40%～50%，有时可高达80%。REM睡眠期发生呼吸暂停低通气的频度及时间与对SaO₂的影响明显大于NREM睡眠期。由于REM多分布于后半夜，因此后半夜的睡眠呼吸暂停低通气比前半夜更为频繁。反复发生呼吸暂停与低通气，导致睡眠不完整，频繁觉醒，所以患者几乎没有REM睡眠。

（李明娴）

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第二节　阻塞性睡眠呼吸暂停流行病学

流行病学研究是临床医学乃至公共卫生学的基础。一种疾病的流行病学研究内容至少应当包括摸清该种疾病的患（发）病率、流行模式、易患因素与危险因素、自然病变、疾病进展规律、预后与影响预后的因素，这是制订疾病防治干预策略的基础，包括制订相应的卫生投资的依据。制订任何一种疾病，尤其是患（发）病率较高、危害大、负担重的疾病的防治策略与诊治指南必须首先进行流行病学研究。

在30多年之前，医学文献中才开始出现有关阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）临床特点的描述。尽管如此，其后人们对于这种新的疾病的认识缓慢，关注不够。后来由于流行病学研究结果显示打鼾、OSA与心脏病、高血压及其他心血管疾病的关系密切，人们对于本病的兴趣随之大增。若干年之后以人群为基础的研究报告显示，本病的患病率显著增加，形势发生了急剧变化，OSA才逐渐引起健康管理系统的重视。

OSA的诊断主要是综合完整的夜间睡眠实验室记录与日间的症状，笼统地说，SBD多是泛指打鼾、OSA到OSA合并间歇性低氧、睡眠片段化、日间严重嗜睡等各种情况。因此非常重要的是必须明确每一项研究到底是指综合征中的哪一部分。而打鼾、OSA与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）的患病率差别很大。在评估OSA患病率与OSA的后果时由于采用的方法不同，有时也会影响到相互比较的准确性。比如SpO₂的阈值是定义为3%还是4%作为低通气的标准则会影响到AHI的差异，同时也会影响到疾病严重程度的判断。认识到这些因素是非常关键的，它有助于我们理解为什么在同样的设计背景下不同的研究结果会有很大的差异。

图13-2-1是根据1 299名中年人的AHI资料绘制的AHI分布图。此前这些人当中竟无一人被诊断为睡眠呼吸暂停，其AHI范围为0～84次/h，其中大部分 ＜ 5次 /h。

这份资料的临床意义有两方面：一方面说明人群中确有相当数量的重度OSAS患者需要得到诊断与治疗，但是另一方面又存在大量轻度OSAS患者，对其进行诊断与治疗的投资/效益比如何尚不清楚，即是否需要对其进行治疗尚须进一步深入研究。此外有证据显示，OSA疾病谱中的最轻者还应当包括十分常见的重度鼾症，而没有呼吸暂停与低通气事件者，以及发作性上气道阻力综合征患者。假如将这些情况都算作OSA发作人群，其疾病的负担更加难以估计。

Guileminault等证明即使没有呼吸暂停低通气、SaO₂下降，甚至有时在不打鼾情况下，上气道阻力增加即可反复引起睡眠觉醒，这种睡眠觉醒实际上是机体对上气道阻塞引起的用力呼吸的代偿反应，严重打鼾所引起的胸膜腔内压变化可达-80cmH₂O（1cmH₂O = 0.098kPa），这远远超出可使正常人觉醒的水平（-10cmH₂O）。这就意味着目前所有的有关睡眠呼吸暂停与低通气的患病率的研究没有纳入所有的病理事件，包括可引起睡眠觉醒的上气道阻塞与日间嗜睡，而目前研究所记录的只是较为严重的一部分，可能只是冰山一角，即使是最近采用最完备的PSG设备所检测出的OSA患病率的研究都没有包括无症状者。

OSA流行病学的研究范畴包括OSA的危险因素与OSA引起的各种后果。

一、患病率

确定是否存在鼾症所采用的方法中最常用的就是问卷调查。打鼾发生率的高低与其频度等级有关。通常选用的级别为从不打鼾、经常打鼾或一周内每晚发生打鼾的次数。虽然自2010年以来Medline上发表的打鼾的文献多达4 155篇，但是至今仍旧没有一个大家公认的可以客观测量的指标。由于缺少一个可以客观测量打鼾的“金标准”，所以患者自报的打鼾的有效性至今仍旧是一个问题。在睡眠诊所内作为睡眠呼吸暂停标志的打鼾独立于年龄与性别。

有关打鼾发生率的研究报告中其发生率的差异很大。根据流行病学研究，其发生率在男性中为9%～50%，女性为4%～17%，然而很少有多中心研究报告。在由Janson等完成的一项研究中他们在3个国家使用相同的问卷，对同一频度级别，年龄与性别配对的人群中打鼾的发生率进行调查，结果非常相似。因而提示不同人群中打鼾发生率的很大差别可能主要是由于所用的方法不同。

为了确定在尚未诊断为OSA人群中OSA的患病率，通常采用两个阶段采样方法。目前常用的方法是分两步走，第一步是在一定数量人群中（样本）进行问卷调查，可以通过书信、电话，最好的方法是入户面对面调查有关OSA的症状，重点是夜间打鼾与否及其程度，以及日间有关嗜睡及其程度等；第二步是在此基础上对其中中-重度打鼾者进行PSG监测，最后根据AHI（≥5次/h）并结合日间症状，计算OSA的患（发）病率。当然某些条件不具备的地区也可使用一些简易过筛检测手段，如夜间SpO₂监测；或在此基础上加上口鼻气流监测等。在这个过程中通常先对一个大样本参加者中的亚组进行睡眠研究，在第一种患病率调查中仅在OSA高危人群亚组中进行睡眠记录，这是基于下列假设：在其余的所有参加者中没有OSA。这可能会漏掉少量OSA（0.7%～3.3%）。最近在普通人群中OSA确诊的患病率情况见表13-2-1。

正如以前所阐明的那样，由于调查中应用的研究方法不同，包括采样程序不同，检测睡眠技术不同，以及定义不同，不同研究结果之间的比较意义有限。然而尽管按照AHI≥5次/h为标准进行判断，睡眠呼吸暂停的患病率的范围也很大。但在不同的人群队列研究中明确的OSA的患病率及伴随的日间嗜睡的患病率还是相对一致的，但是Nakayama-Ashida的一项研究结果例外，他们的研究结果显示OSA的患病率成年男性为3%～7%，成年女性为2%～5%，其研究结果显示日本男性中OSA的患病率高得多，他们的研究中是用压力感受器记录患者的呼吸，氧饱和度下降的下限为3%作为低通气的标准。

近年来国内多省市陆续开展了关于OSA流行病学调查工作，其调查结果见表13-2-2。

二、高危因素

1.性别

研究结果反复并且一致地证实男性中OSA的患病率高于女性，一般人群中OSA男女性别之差大约为2∶1（详见表13-2-1），而打鼾的发生率差别不大。临床群体研究中男性优势通常更高，发生这种男性优势的原因目前还不清楚，可能的解释包括激素对上气道肌肉抵抗萎陷的能力，以及体脂分布的性别差异、咽喉部解剖学和功能差异。资料提示性激素在OSA发病机制中起到重要作用，因为女性绝经期后OSA患病率会升高，然而性激素在OSA发病机制中的作用尚不完全明确。

2.年龄

已有的关于年龄对于SBD发病影响的流行病学资料显示打鼾、OSA与OSAS之间的差别。几项以人群为基础的研究报告显示无论男性和女性，打鼾的频率都是随着年龄的增加而升高，但在50～60岁之后都会下降。存在睡眠呼吸暂停的情况下随着年龄的增加OSA患病率也会明显升高。而这一点并不能用其他危险因素如肥胖来解释。大部分睡眠呼吸暂停患病率的研究，包括人群的年龄上限多为60岁，当受试者年龄≥60岁，OSA的患病率会逐渐增高，然而这并不能反映临床上症状显著的OSAS真实的患病率。在一项按照两个阶段普遍随机取样的研究中（n = 4 364，男性），Bixler等发现OSA的患病率（AHI≥5次/h）在20～24岁男性中为7.9%，45～64岁男性中为18.8%，而到了65～100岁的男性中患病率增加到24.8%。而在同样的队列研究中，按照睡眠疾病临床诊断标准OSAS的患病率随着年龄增加而升高，直到50～60岁，其后反而会降低。这一发现提示来自患者自报的打鼾及医师诊断的OSAS会显示相同的年龄分布规律，即在老年阶段其患病率反而会下降，这一点与OSA的年龄分布规律形成鲜明对比。还有一些研究报告显示老年人中SBD与死亡率/病死率关系不大或无关，这提示与中年人相比，老年人中的睡眠呼吸暂停代表一种特殊的本质。

3.肥胖

体重过大对于打鼾与睡眠呼吸暂停是一种主要危险因素。70%的OSAS患者都存在超重。虽然目前仍旧缺少随机对照研究评估减重的作用，但反复的观察结果是减重，无论是限制热量饮食，还是外科手术都可以降低疾病的严重程度。Peppard等在4年研究期间，在样本数为690名男女人群研究中两次评估人体测量学变量与睡眠呼吸暂停，与同期体重稳定者相比，体重增加10%，AHI预计值增加32%（95%CI为0.2～0.45），发生中重度SBD（AHI≥15 次 /h）的优势比（odds ratio，OR）增加6倍。而对于那些减重者来说他们观察到体重减少10%，AHI会降低 26%（95%CI为 0.18～0.34）。不管开始时体重、腰围、年龄或种族，体重增加时男性的AHI要比女性增加得更明显。肥胖是OSA的易感因素，这是因为体重增加时颈部的上气道负荷更重。至于有关体型的特殊测定方法，比如颈围、腰围，与单独BMI相比到底哪种方法对于SBD是更特殊的测量指标一直存在争议。在一项人群样本研究中，女性受试者按照BMI分为几个亚组，结果表明颈围的增加要比单独BMI增加作为打鼾的危险因素作用更大。据估计，58%的中重度OSA可能归因于体重指数（body mass index，BMI）≥25kg/m2，然而OSAS与肥胖之间存在更强烈的相关。重要的是必须牢记并非所有的肥胖或颈围大的人都会罹患睡眠呼吸暂停，同时大约1/3的OSAS患者并非肥胖。

4.体力活动少

与大量研究探讨肥胖与睡眠呼吸暂停形成鲜明对比，很少有研究报告体力活动对于睡眠呼吸暂停的作用，仅有少数文献报告体力活动与打鼾之间的关系，但是其结果是相互矛盾的。在由Koskenvuo等完成的一项横断面研究显示体力活动较少的男性打鼾的发生率较高，而这并不能用年龄与肥胖来解释。Hu等也有类似的发现，大约73 231名美国护士参加了此项研究，多变量分析结果显示，体力活动水平与打鼾频度之间呈现负性剂量-反应关系。与体力活动较少者相比，大部分积极参加体力活动的女性（34%）很少出现规律性打鼾。与此相反，Lindberg的研究结果显示在他们进行的以人群为基础进行采样的前瞻性研究中共有2 668人参加研究，调查10年期间受试者发生打鼾的情况，在校正其他因素之后，体力活动减少对于打鼾并无显著影响。此外，在瑞典完成的一项人群队列研究中，女性受试者如按BMI分层，低水平体力活动与打鼾之间并不存在独立的关系，仅在BMI≥30kg/m2的肥胖女性中两者之间存在相关，因此认为体力活动对于SBD的作用至今尚不确定。

5.吸烟

几项横断面流行病学研究显示吸烟与打鼾或睡眠呼吸暂停之间存在显著相关关系。可能的机制包括气道炎症、夜间尼古丁水平降低，这些都会增加睡眠的不稳定性，两者与OSA相关。在北欧进行的一项多中心研究显示校正年龄与BMI后，自己不吸烟但是每天被动吸烟的习惯性打鼾的OR值为1.6（95%CI为1.2～2.1）。在瑞典进行的一项长程研究提示≤60岁的男性吸烟者容易发生打鼾，但是老年人并非如此。Wetter等发现吸烟与AHI之间存在剂量-反应关系，重度吸烟者危险性更大，校正各种混杂因素后先前吸烟者与打鼾、SBD之间无关。然而时至今日吸烟可否作为OSA的明确危险因素仍有争议。

6.饮酒

试验性研究提示饮酒会引起上气道肌肉收缩力降低，口咽部肌肉张力降低。实验室内的实验研究显示，饮酒会增加睡眠呼吸暂停的频度与呼吸暂停持续时间。Svensson等发现在BMI ＜ 20kg/m2的女性中酒精依赖者饮酒后上气道张力降低，对于打鼾的影响更大，总之流行病学调查中分析长期饮酒与打鼾、睡眠呼吸暂停之间的关系其结果一直是相互矛盾的。

7.地理分布与种族差异

不同出生国家或种族的OSA患病率的差异可能是归因于接触的外源性危险因素与基因不同。目前认可的有关OSA患病率国家之间差别的唯一危险因素就是肥胖。体重的不同被认为是瑞典、以色列与英国OSA患病率低的一个重要原因，因为在瑞典、以色列与英国肥胖者要比美国、澳大利亚少。

Ancoli发现与高加索人相比较，非洲裔美国人（African-Americans）AHI≥30次/h的OSA的概率为高加索人的2.5倍之多。

Redline等采用家族性研究样本结果发现在最年轻的年龄组中（3～25岁）与高加索人一样AHI≥5次/h者竟然为非洲裔美国人两倍之多。

对一组人头面部形态进行测量以研究其与OSA的关系，结果提示在高加索人中骨性组织与软组织参数是OSA患病的重要危险因素。对于非洲裔美国人而言，只有舌头面积、软腭长度才是OSA患病的危险因素。一项有关OSA与心血管危险因子的大样本多中心流行病学研究提示不同的民族具有不同的危险因子。

8.遗传

有关特殊的遗传综合征与OSA的研究甚少，日本的一项研究显示与正常对照组相比，32例OSAS患者中人类白细胞抗原-A2（HLA-A2）抗原阳性率（81%）显著高于对照组（41%）（P ＜ 0.05），提示睡眠呼吸暂停具有遗传倾向。

有报告OSA或OSA症状（习惯性打鼾）具有家族聚集倾向。Redline等应用PSG监测OSA，以AHI≥15次/h加上日间嗜睡作为OSAS患者第一代亲属数目的函数。与没有OSAS患者亲属的受试者相比，家族中有一个OSAS患者的受试者中患OSA的OR值为对照组1.6倍，亲属中有2个OSAS患者的受试者患OSA的OR值为对照组的2.5倍，有3个OSAS患者的受试者患OSA的OR值为对照组的4.0倍。所有的OR值均经过年龄、性别、种族、BMI、移居等因素校正，部分受试者已去除与种族和肥胖相关的遗传因素，作者得出结论认为大约40%的OSA的变异可通过家族因素解释。

9.颜面部形态

头面部骨骼与软组织结构的各种异常变化也是发生OSA的易感因素。颜面部的危险因素可能属于内源性（先天），也可能属于外源性（后天）。中国人及其他东亚、南亚地区人群肥胖率并不高，但是其OSA的患病率并不低，据推测可能与上述地区人种颌面形态有关。

儿童时期扁桃体与腺样体肥大可能引起下面部与下颌异常增生（腺样体面容），这可能是儿童长大后多发OSA的重要易感因素，尽管头面部异常可能是OSA的重要危险因素，如50%的肢端肥大症患者均患有OSA，但这些只占OSA发病中的一小部分。

10.鼻充血

实验研究与流行病学调查均提示夜间鼻充血，不管是由于过敏性鼻炎还是急性上呼吸道感染或解剖学改变，都与OSA有关。对于季节性过敏性鼻炎患者在接触过敏原时出现症状与出现症状之后患者发生OSA情况进行研究，发现发生过敏性鼻炎期间AHI增高而且呼吸暂停时间更长。两项流行病学研究结果显示慢性鼻腔充血史与打鼾之间呈显著正相关。威斯康星（Wisconsin）睡眠队列研究中观察了4 927例男女受试者，显示具有慢性夜间鼻充血的患者发生习惯性夜间打鼾的概率为没有鼻充血的 2.0 倍（P ＜ 0.000 1）。此外，911例经过PSG监测的人群中，由于过敏原引起鼻充血者中AHI≥15次/h的是没有鼻充血的1.8倍（P = 0.04），但是没有发现夜间测得的鼻腔阻力与OSA之间有关。Stradling、Crosby在其研究中也发现鼻充血与习惯性夜间打鼾有关，但是他们也没有发现鼻充血与OSA有关。

三、疾病进展与预后

研究OSA病情进展需要有基线资料与随访工作，从中才能明确随着随访时间的变迁OSA状态的变化。

发病率指的是在对某种疾病具有危险性的特定人群中在单位时间内新发生这种疾病的人数，对于OSA而言，临床上很难准确地计算出在某个特定单位时间内新发生的OSA患病人数，除非原有患病人数已明确。

Wisconsin睡眠队列研究经过4年与8年的随访，结果显示女性患者4年后AHI较基线值平均增加1.0，8年后增加2.2；而男性4年后AHI平均增加1.7，8年后增加5.0。8年后AHI≥15次/h的患病率，男性增加10%，女性增加16%；轻度OSA（AHI≥5次/h）患病率男性至少增加23%，女性至少增加30%。这些初步资料提示随着时间推移，OSA有进展倾向，其病情严重程度的加重可能是相关危险因素发展的结果，如体重增加，也可能是开始时就存在的病理生理因素的自然进展。

图13-2-2显示睡眠队列研究中8年的随访结果。X轴显示的是AHI基线资料，Y轴显示的是8年后随访的AHI结果，共200人参加此项研究（接受过治疗的8人被除外）。从图中可以看出，8年后绝大多数AHI倾向于增加。即这些点位于对角线的左上方，仅有少数患者的OSA严重度显著降低。这些资料提示，8年内病情确实明显加重。OSA很少会轻易地消失。

Lindberg等报告了38例OSAS患者经过10年随访的结果，在没有经过治疗的男性患者中，10年后平均 AHI从 2.1 次 /h 增至 6.8 次 /h（P ＜ 0.01），而AHI ＞ 5次/h者所占的比例从14%增加到45%。在相对较短的时间内，OSA的严重度发生显著变化是非常重要的。因此它提示我们对OSA必须进行有效的干预，才能减轻或终止病情进展。此外，有关病情进展的资料，特别是那些开始没有症状的AHI水平较低（5～15次/h）的人，随着时间进展病情加重到什么程度时需要开始治疗则值得进一步研究。

四、OSA的后果

1.嗜睡

日间过度嗜睡是OSA的主要症状。多项研究证实与对照组相比，临床上确诊的OSA患者经过CPAP有效治疗后日间嗜睡症状明显改善。此外普通人群研究中也有证据表明OSA与打鼾是日间嗜睡的重要原因。威斯康星睡眠队列研究显示AHI≥5次/h的女性中大约23%报告日间过度嗜睡，而不打鼾的女性中只有10%出现嗜睡。相对应的男性中AHI≥5次/h者日间过度嗜睡的发生率为16%，而非打鼾者日间嗜睡只占3%。睡眠心脏健康研究（Sleep Heart Health Study，SHHS）应用 Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）评分为根据，也有同样的发现。当ESS评分从平均7.2分进展到9.3分，AHI从＜ 5次/h进展到AHI≥30次/h时，日间嗜睡显著增加。无论是在老年人中还是青年人中，AHI与日间嗜睡水平之间显著相关都是相同的，都是独立于性别、年龄与BMI之外。然而，OSA与日间过度嗜睡之间的关系还没有完全搞清，通常认为日间过度嗜睡是由于夜间反复发生呼吸暂停与低通气，从而导致睡眠片段化而造成。然而试图寻找觉醒次数与嗜睡严重程度之间关系的努力屡遭失败。此外，患有其他呼吸疾病的患者中OSA与嗜睡之间的关系也没有更多的证据。比如慢性充血性心力衰竭患者，不管其是否存在OSA，都会存在日间过度嗜睡。相反，其他慢性疾病如终末期肾病，或者老年人，尽管不存在OSA，但是嗜睡却很常见。因此，在这些患者中嗜睡并不是一个可以提示OSA诊断的有用症状。当考虑到对于日间嗜睡的作用时，越来越多的证据提示，在不存在呼吸暂停与低通气的情况下，打鼾也与日间嗜睡相关。Young等报告与不打鼾对照组相比，习惯性打鼾但AHI ＜ 5次/h的人自己报告的过度嗜睡症状更为常见。Young 等还发现，AHI ＜ 5 次/h的习惯性打鼾者经历的机动车事故风险与AHI ＞ 5次/h的人相同。Gottlieb等报告打鼾与ESS≥11分相关。包括各种类型的呼吸障碍指数与年龄、性别、种族或BMI无关。Stradling等报告随机抽取的850名男性受试者对于嗜睡所有问题作出肯定答复者均与自报的打鼾呈正相关。虽然睡眠呼吸暂停的严重程度（夜间SpO₂下降4%的频度）与嗜睡的3个问题回答显著相关，但是并不认为打鼾是一个可以提示嗜睡的重要预测指标。校正睡眠呼吸暂停后，自报打鼾者驾车时由于嗜睡发生交通事故的概率增加5倍。最近Svensson等有相同的报告，他们研究了一组来自瑞典、年龄为20～70岁的女性群体，她们接受了问卷调查与PSG监测，旨在了解睡眠呼吸暂停症状是否与AHI相关，而与打鼾无关，在校正了AHI、年龄、BMI、吸烟、睡眠总时间及慢波睡眠REM睡眠所占比例后，习惯性打鼾者与日间过度嗜睡的几项测量指标均显著相关。AHI为5～15次/h，与日间任何症状并不独立相关，而AHI ＞ 15次/h仅与清醒时的口干相关，所以到目前为止打鼾与睡眠之间的相关机制还不是十分清楚。总之，越来越多的证据表明，在不存在OSA的情况下打鼾也可以引起日间嗜睡，然而目前尚缺少标准化的可以普遍接受的用于测量打鼾的手段，这仍是一个问题。

2.高血压

SBD与高血压在社会上都是很常见的，许多人同时患有这两种疾病。一些大型人群横断面研究也显示当控制多种潜在的混杂因素后，两者之间仍存在独立相关关系。一些长期纵向研究对于SBD对高血压的影响进行探索，结果显示男性与女性自报的打鼾可以作为发生高血压的预测因子。Peppard等报告在为期4年的威斯康星睡眠队列研究随访过程中709例中年参加者发生高血压的OR值，全部受试者开始时均接受PSG监测，与非OSA相比，校正后的发生高血压的OR值在轻度 OSA（AHI为 5～14.9次 /h）中为 2.03（95%CI为1.29～3.7），而在中到重度 OSA（AHI≥15 次 /h）中OR值为2.89（95%CI为1.46～5.64）。亚组研究对患者进行7.2年的随访，同时进行24小时动态血压监测。考虑到混杂因素，包括基线血压与睡眠呼吸暂停的进展，基线睡眠呼吸暂停严重程度与发生收缩期杓型高血压的危险性之间仍存在显著的剂量-反应关系。一项来自人群的抽样样本结果提示，与正常体重者相比，在超重与肥胖人群中打鼾与OSA对于高血压的作用还是不甚明确。进一步分析显示在青年或中年人中上述关系是相对独立的，而在老年人中打鼾或OSA对于高血压的作用则不明确。在一项包括6 120名加拿大人的SHHS中，在＜ 60岁的人群中，AHI≥15次/h则是发生高血压的独立相关因素，校正后的OR值为2.38（95%CI为1.30～4.38）。而在大于上述年龄的受试者中睡眠呼吸暂停与发生高血压之间并没有显示出显著相关关系。鉴于上述一致的阳性研究结果，认为OSA可以预测高血压的发生，因而建议OSA可作为发生高血压的独立危险因素。尽管观察性的研究提示，上述两种疾病彼此之间具有因果关系，但治疗OSA对于降低血压作用的有效性还不很清楚。应用CPAP进行干预后产生一些不同的结果，究其原因，至少部分是因为研究设计不同、随访时间长短不同。如果已经升高的血压是由于每天晚上反复发生且持续多年的呼吸暂停及间歇性低氧引起的，那么其血管的损害完全可能是持续的、永久性的，不可能依靠短时间消除呼吸暂停而获得治愈。

3.冠心病

在心血管疾病患者中常常同时存在尚未诊断的OSA。横断面研究显示OSA与冠心病，包括心肌梗死与/或心绞痛患病率之间强烈相关，然而已发表的研究报告中睡眠呼吸暂停都是在冠心病确诊后才进行评估的，因而有关两者因果关系的结论仍有一定局限性。一些横断面流行病学研究根据患者自报的冠心病与打鼾，或客观检查证实的OSA结果显示两者之间呈正相关，尽管在可信程度上要比病例对照研究差一些。Shahard等在一项SHHS中纳入6 424人，受试者在家中接受PSG监测，结果证实即使校正了几种相关的混杂因素，包括高血压之后，AHI≥11次/h的受试者自报的冠心病与OSA之间的校正OR值为1.27。在一项前瞻性研究中在为期7年的随访过程中，中年OSAS患者中冠心病的发生率（16.2%）显著高于非OSAS打鼾者（5.4%）。与初级或二级预防相比应用CPAP有效治疗可以显著降低不良心血管事件的发生。然而，到目前为止尚缺少以人群为基础的前瞻性研究，包括用客观手段测定睡眠呼吸暂停与冠心病的发生率。

4.心律失常

由OSA引起的反复发作性间歇性低氧与交感神经系统活性增强，加上胸膜腔内压波动的机械性作用机制，都可能成为心律失常发作的内在环境因素。在一组OSAS患者中，即使一次很小的动脉血氧饱和度降低都与夜间窦性心动过缓、室上性心动过速有关。Garrigue等连续研究了一组安装了心脏起搏器患者，应用PSG监测后发现这些患者中不少于21.4%的人具有重度睡眠呼吸暂停（AHI ＞ 30 次 /h），因此推测用心律失常可以解释文献中报告的严重睡眠呼吸暂停与夜间致命性心血管事件之间的关系。最近日本的一项研究报告OSAS患者经过CPAP治疗后，心房颤动（简称房颤）、室性期前收缩、窦性心动过缓与窦性停搏均显著减少。临床研究结果提示OSA与房颤显著相关，电转复后随访结果发现没有接受治疗的OSAS患者房颤复发率高于对照组（82% vs.42%，P = 0.013）。在一项样本数为 3 542 例的队列研究中全部受试者年龄＜ 65岁，评估其睡眠呼吸暂停水平（AHI），发现在平均4.7年的随访期间，肥胖与夜间氧饱和度下降程度是发生房颤的独立危险因素，而年龄＞ 65岁、心力衰竭、肥胖与OSA都不能预示房颤的发作。最近Mehra等在进行一项大样本研究（n = 2 911），受试者均居住于社区，年龄≥65 岁，男性，通过研究证实随着SBD严重程度增加，夜间发生房颤或心房扑动（简称房扑），以及复杂性室性异位搏动（complex ventricular ectopy，CVE）的 OR 值逐渐升高，在这个年龄段的研究中只有CVE与阻塞型睡眠呼吸暂停低通气相关，而夜间房颤或房扑与中枢型睡眠低通气相关最显著。据此作者提示在老年人当中重度睡眠呼吸紊乱可能会增加复杂心律失常的发生。在一项以社区为基础进行抽样的横断面研究（SHHS）中，研究者分析了SBD与夜间心律失常之间的关系，结果显示与对照组（RDI ＜ 5次/h）相比，呼吸紊乱指数（RDI）高（RDI≥30次 /h）者，心律失常发生率明显升高，严重SBD患者发生复杂性心律失常的概率是非OSA的2～4倍，即使校正了年龄、性别、BMI与冠心病患病率之后仍旧如此。发生房颤、非持续性室性心动过速与CVE的OR值更高，分别为 4.02（95%CI为 1.03～15.74）、3.40（95%CI为 1.03～11.29）与 1.74（95%CI为 1.11～2.74），而在年轻人当中与年龄也呈显著相关，但睡眠呼吸暂停与CVE相关性更强。

5.脑卒中

两个大样本前瞻性流行病学项目报告显示，自报打鼾与卒中发病之间存在独立相关关系。来自临床队列研究的资料也支持SBD与卒中发病之间存在重要的相关关系。Spriggs等对于最近发生的卒中患者随访6个月或至其死亡为止，结果发现只有既往发生的卒中与规律性打鼾这两项指标对于死亡会产生不良后果。Valham等发现即使校正各种潜在的混杂因素后，冠心病患者基线AHI与10年随访期间发生卒中之间存在明显的剂量依赖关系。此外，卒中幸存者中OSA的发生率（非CSA）还是早期死亡的重要提示因素。似乎有理由假设可以用来解释睡眠呼吸暂停患者卒中发生率的重要危险因素之一是睡眠呼吸暂停引发的高血压，但是夜间脑缺血及动脉粥样硬化风险增加也可能起到重要作用。有资料提示与高血压相比，在老年人当中OSA与卒中相关。在一项以年龄70～100岁的人群为基础的队列研究中，Munoz等进行了长达6年的长期随访，发现基线AHI≥30次/h的重度睡眠呼吸暂停患者发生缺血性卒中的危险性明显增加，校正后风险比（hazard ratio，HR）为 2.52（95%CI为 1.04～6.01）。

6.糖尿病

SBD与糖尿病均有若干共同的危险因素，横断面研究结果显示普通人群中打鼾或睡眠呼吸暂停与胰岛素抵抗和/或2型糖尿病相关，且独立于肥胖与其他混杂因素之外。此外，无论男性还是女性自报的打鼾与糖尿病患病之间均存在独立相关关系。然而，长期研究结果显示仍缺少证据表明基线状态下OSA与发生糖尿病之间呈独立相关关系，在威斯康星睡眠队列研究中，纳入1 387名AHI≥15次/h的患者，当校正了年龄、性别与体质因素后，与 AHI ＜ 5次 /h相比，AHI≥15 次 /h的人4年期间发生糖尿病的风险轻度增加（OR为1.62，95%CI为0.7～3.6）。在波士顿健康研究中也有类似的报告，即校正各种混在因素后4年随访期间基线睡眠呼吸暂停与糖尿病的发病并无显著相关关系。

7.病死率

某些以诊所为基础的研究结果提示，OSAS患者具有很高的死亡风险，而气管切开或者CPAP治疗可以降低这种风险。心血管疾病患者，如伴有睡眠呼吸暂停，发生预后不良的风险也会增加，包括病死率增加，由于目前尚缺乏随机对照性干预研究，因而缺乏影响各种证据的可信水平，其中包括治疗依从性与治疗措施的选择，以及伴随疾病等因素。然而在一项旨在探讨OSAS病死率的研究中，其结果截然不同，某些文章报告病死率并无增加，对老年人进行前瞻性研究，结果并没有发现睡眠呼吸暂停/低通气指标与病死率相关，而在另一项研究中只在女性中发现两者显著相关，此外，Lavie等在一项前瞻性研究中发现睡眠呼吸暂停指数可以作为其后第4个或第5个10年额外死亡的预测因子，但是在老年男性中并非如此。与此相一致的是来自Uppsala（瑞典）以人群为基础的研究结果，年龄为30～69岁的男性，接受邮局问卷调查，其后随访10年，结果显示打鼾的男性日间过度嗜睡者病死率明显增加，但是校正年龄后，随着年龄增加，相应的危险因素降低，超过50岁之后这种相关关系就不再存在，在任何年龄组单独打鼾对于病死率并无影响。

最近在威斯康星睡眠队列研究及SHHS的人群队列研究中，对于OSA对死亡率的影响进行分析，结果显示随着OSA严重程度的增加，存活率下降，校正各种潜在混杂因素，包括人体测量参数合并症之后，与 AHI ＜ 5 次 /h 的对照组相比，AHI≥30 次 /h者校正后，全因病死率的HR为3.0（95%CI为1.4～6.3），在这两项研究中AHI与心血管疾病病死率之间的相关性也得到了类似结果。但是针对睡眠呼吸暂停进行治疗，并没有改变患者的预后与结局。然而SHHS中将6 441例受试者按照年龄与性别进行分层，仅在＜ 70岁的男性中重度睡眠呼吸暂停患者校正后的HR仍有显著性，而在＞ 70岁的人群中则没有出现额外死亡，在＜ 70岁的女性中重度睡眠呼吸暂停患者减少，校正后的病死率HR值也未达到统计学显著水平（HR 1.76，95%CI为 0.77～3.95），除了AHI之外睡眠低通气（不包括觉醒指数）也与额外死亡显著相关。关于死亡率相关的研究见表13-2-3。

8.OSAS总体卫生经济负担

由于大多数OSAS处于尚未诊断状态，流行病学资料提示本病总体卫生经济负担可能是很巨大的，此外还涉及一个虽然AHI明显超标但临床上没有症状的人要不要进行治疗的问题，这是一个很大的挑战，同时OSA引起的多种合并症如心脑血管病也是引起死亡的重要原因。毫无疑问，3%～7%的男性与2%～5%的女性符合睡眠呼吸暂停的诊断标准，为了改善其生命质量，避免各种不良后果，因此应当给予治疗。然而，有如上述数量大约4倍的人群属于无症状但是AHI ＞ 5次/h。已有的流行病学资料提示，不管其日间是否有症状，AHI ＞ 30次 /h的人，随访过程中发现病死率明显增加，因而应当给予治疗。如按发生高血压风险而言，界值可能低得多，在日间无症状的中年人中，男性中4%，女性中3%的人AHI ＞ 15次/h，这些人并非打鼾者。而在非睡眠习惯性打鼾者中，AHI ＞ 5次/h在男女中分别为9%与38%，这些人是否需要治疗都是需要进一步探讨的问题。

（何权瀛）

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