各论
引言 睡眠呼吸障碍的国际分类
正常人从清醒状态进入睡眠期，呼吸中枢对化学、机械与皮质冲动传入反应性降低，化学敏感性下降，且呼吸肌感受到呼吸中枢的传出冲动也减少，引起肺泡通气量减少，伴动脉血二氧化碳分压（PaCO2）轻度增高（2～8mmHg），尤其进入快速眼动（rapid eye movement，REM）睡眠后，上述呼吸生理变化更加明显，但机体仍能维持正常呼吸生理稳态，不会发生显著通气下降与/或低氧血症。然而，若存在上气道结构异常、呼吸中枢调控不稳定，以及化学感受器或机械性刺激感受器的反应性下降与觉醒阈值改变，会导致睡眠期间呼吸节律与通气量的改变加重，甚至引起严重低氧血症与/或高碳酸血症。可表现不同程度的睡眠呼吸障碍。
美国睡眠医学会（AASM）颁布的《睡眠障碍国际分类（第 3 版）》（international classification of sleep disorders-3，ICSD-3）明确了定义与分类。睡眠呼吸障碍（sleep-related breathing disorder，SBD）是一组以睡眠期出现呼吸异常为主要特征的睡眠疾病，可伴或不伴清醒期呼吸异常，包括阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）、中枢性睡眠呼吸暂停综合征（CSAS）、睡眠相关肺泡低通气障碍、睡眠相关低氧血症、单独症候群与正常变异五大类（具体分类详见第二章第三节）。其中，OSAS是最常见的SBD，同时应重视其他疾病的诊断与鉴别诊断。需要注意的是，大部分患者临床表现同时符合两个或以上疾病的诊断标准，且疾病的不同阶段诊断可能发生改变。
一、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征
OSAS可分为成人型与儿童型。成人OSAS诊断标准包括打鼾、日间嗜睡等相关症状，且多导睡眠图（polysomnography，PSG）显示阻塞性呼吸事件（阻塞性与混合性呼吸暂停/低通气/呼吸努力相关觉醒）指数≥5次/h；或虽无症状，但PSG显示阻塞性呼吸事件≥15次/h，亦可诊断。ICSD-3首次推荐中心外睡眠监测（out-of-center sleep test，OCST）作为成人OSAS诊断的手段之一，但不适用于儿童OSAS。OSAS可单独或合并其他类型SBD，当并存时容易被忽略，尤其在肥胖低通气综合征患者中，有80%～90%合并OSAS，应注意不能漏诊。
儿童OSAS存在打鼾、睡眠期出现屏气、反常呼吸或呼吸暂停、日间嗜睡、多动、行为或学习障碍等表现，同时PSG监测发现阻塞性或混合性呼吸暂停/低通气事件≥1次/h。值得注意的是，儿童症状性SBD经PSG监测若发现睡眠期PaCO2 ＞ 50mmHg占总睡眠时间的25%以上提示已符合儿童睡眠相关肺泡低通气诊断标准之一，此时除了明确睡眠低通气的具体分类，还应进一步观察血二氧化碳升高事件与阻塞性呼吸事件（打鼾或吸气相鼻内压降低或胸腹矛盾运动）的相关性，若PSG明确存在阻塞性睡眠呼吸事件，则还应附加诊断儿童OSAS。
此外，上气道阻力综合征（upper airway resistance syndrome，UARS）亦属于 OSAS 范畴，有人认为是OSAS病理变化的早期阶段，因而不出现呼吸暂停与明显血氧降低，其呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）＜ 5 次 /h，是 PSG 监测过程中最易被忽视的疾病之一，其主要病理生理特点表现为睡眠期上气道阻力异常增高所致的频繁呼吸努力相关觉醒（respiratory effort-related arousals，RERAs），须同时行食管压力检测以明确诊断。
二、中枢性睡眠呼吸暂停综合征
CSAS以睡眠期呼吸努力减弱或消失所致呼吸气流降低或中断为主要特征，可呈现周期性或间断性变化，伴或不伴OSAS。CSAS的诊断应符合以下标准：存在睡眠呼吸暂停、嗜睡等相关症状或具有特征性病史；PSG诊断或持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）滴定期间发现中枢性呼吸暂停/低通气指数≥5次/h，且中枢性呼吸事件占所有呼吸暂停低通气事件的50%以上。具体分类如下：①伴陈-施呼吸的CSA（CSA with Cheyne-Stokes respiration，CSR-CSA）；②不伴陈 -施呼吸的疾病致 CSA（central apnea due to a medical disorder without Cheyne-Stokes respiration）；③高海拔周期性呼吸致 CSA（CSA due to high altitude periodic breathing，CSA-HAPB）；④药物或物质致 CSA（CSA due to a medication or substance）；⑤原发性 CSA（primary CSA，PCSA）；⑥婴儿原发性 CSA（primary CSA of infancy，PCSAI）；⑦早产儿原发性 CSA（primary CSA of prematurity，PCSAP）；⑧治疗相关 CSA（treatment-emergent CSA）。
CSR-CSA是CSAS分类中病情最复杂且呼吸模式最具特征性的睡眠障碍，在普通人群中患病率低，但在慢性心力衰竭患者中则相当高，且两次中枢性睡眠呼吸暂停事件之间特征性地出现逐升-逐降交替变化的呼吸模式，即陈-施呼吸，其一次循环长度大于40秒（以45～60秒常见）。目前认为心力衰竭患者发生CSA的机制包括PaCO2降低、动脉循环时间延长与功能残气量降低等，且CSA可能会通过增加心力衰竭患者心肌耗氧，同时减少氧供导致病情进一步加重。
对于不伴陈-施呼吸CSA，应根据特征性病史与呼吸模式进行分析。①疾病所致CSA不伴陈-施呼吸：基础疾病大多为血管性、肿瘤性、退行性变、脱髓鞘性或创伤性损伤所造成的不同程度的脑干功能障碍，个别患者存在突出的呼吸异常（如失调性呼吸模式，呼吸节律与呼吸幅度/潮气量绝对不规则），可合并存在睡眠相关肺泡低通气，因此需同时监测夜间PaCO2以防漏诊。②CSA-HAPB：近期有登高海拔地区的经历，不同于陈-施呼吸的最大特点是CSA-HAPB一次循环长度常小于40秒（以12～20秒常见），在总睡眠时间中所占比例可随着海拔上升而增高，中枢性呼吸事件主要出现在非快速眼动（non-rapid eye movement，NREM）睡眠期。③药物或物质致CSA：有阿片类或其他呼吸抑制剂使用史，尤其是长效阿片类药物使用持续2个月及以上可出现典型疾病表现，中枢性呼吸暂停指数（central apnea index，CAI）与美沙酮血药浓度显著相关，PSG还可记录到失调性呼吸模式。④PCSA：为排除性诊断，日间或夜间PaCO2监测未显示明显肺泡低通气（alveolar hypoventilation）。⑤ PCSAI与PCSAP是两类发生于新生儿的SBD，出生后即出现呼吸暂停或发绀，PSG或OCST监测发现反复出现的、持续时间超过20秒的中枢性呼吸暂停，或周期性呼吸占总睡眠时间的5%或以上，可能与中枢神经系统发育不良或其他合并症/并发症（如慢性肺病、胃食管反流病等）有关，两者均为自限性疾病，预后较好，无后遗症。两者的区别在于，PCSAI出生胎龄≥37周，心率减缓罕见，常于出生即刻或出生后前几周或几个月发现，较大足月儿可能发生明显危及生命事件（apparent life-threatening event，ALTE），具体表现为中枢性或阻塞性呼吸暂停、皮肤颜色改变（发绀、苍白或偶见红斑）、肌肉张力改变、窒息或者哽噎等；PCSAP出生胎龄＜ 37周，常有心率减缓，出生后第1天罕见，若非则提示存在其他疾病。在排除或有效治疗其他合并症/并发症前提下，患儿CSA会随着中枢神经系统的进一步发育成熟而明显减轻，其中92%的PCSAP患儿呼吸暂停症状于37周消失，一般不超过43周。
治疗相关CSA定义为，PSG或OCST确诊为OSAS的患者经不设置后备频率的CPAP治疗消除阻塞性呼吸事件后出现中枢性呼吸事件。此概念同2006年首次被定义并沿用至今的复杂性睡眠呼吸暂停综合征（complex sleep apnea syndrome，Comp-SAS），其发病机制主要涉及CPAP治疗相关的过度通气与睡眠结构紊乱：其一，CPAP使肺总量增加，抑制肺牵张受体，减少呼吸中枢兴奋传入，且CPAP压力升高可使解剖无效腔内CO2清除，使体内PaCO2水平下降至阈值水平以下时，易发生CSA；其二，由于面罩佩戴不适、快速CPAP滴定、张嘴呼吸等因素，易出现夜间频繁觉醒，以致加重睡眠结构紊乱。对于CPAP治疗依从性好的患者，若持续存在睡眠片段化与日间嗜睡，应考虑该疾病可能。
三、睡眠相关肺泡低通气障碍
睡眠相关肺泡低通气障碍（sleep related hypoventilation disorder）是一大类疾病的总称，ICSD-3将其定义为：成人动脉PaCO2（或其他替代法）上升至＞ 55mmHg并持续超过10分钟，或动脉PaCO2（或其他替代法）睡眠期（与清醒期仰卧位相比）上升幅度＞ 10mmHg并达到50mmHg以上且持续超过10分钟；儿童动脉PaCO2（或其他替代法）＞ 50mmHg，占总睡眠时间的25%以上。其中，由于汉语均涉及“低通气”易造成误解，因此需强调此处“肺泡低通气（hypoventilation）”的概念与呼吸事件中“低通气（hypopnea）”概念的区别。后者是一种睡眠呼吸紊乱事件，定义为：成人鼻内压、鼻气流或其他低通气感应器监测到幅度较上一个事件的基础值下降＞ 30%，持续时间＞ 20秒，血氧饱和度较基础值下降＞ 3%或伴随微觉醒；儿童鼻内压、鼻气流或其他低通气感应器监测到幅度较上一个事件的基础值下降＞ 30%，持续时间＞ 2次呼吸，血氧饱和度较基础值下降＞ 3%或伴随微觉醒。
睡眠相关肺泡低通气障碍包括以下6类疾病：①肥胖低通气综合征（obesity hypoventilation syndrome，OHS）；②先天性中枢性肺泡低通气综合征（congenital central hypoventilation syndrome，CCHS）；③伴下丘脑功能障碍迟发性中枢性肺泡低通气（late-onset central hypoventilation with hypothalamic dysfunction）；④特发性中枢性肺泡低通气（idiopathic central alveolar hypoventilation，ICAH）；⑤药物或物质致睡眠相关肺泡低通气（sleep related hypoventilation due to a medication or substance）；⑥疾病致睡眠相关肺泡低通气（sleep related hypoventilation due to a medical disorder）。
OHS是ICSD-3新添分类，以肥胖与日间血碳酸升高（PaCO2 ＞ 45mmHg）为特点，患者常表现为日间过度嗜睡，其严重度与二氧化碳增高水平无密切相关性，在排除其他病因（如肺实质疾病、神经肌肉疾病等）引起的血碳酸增高后即可诊断。虽然80%～90%的OHS合并OSAS，但脂肪沉积等所致的上气道阻塞不能完全解释OHS发病，其机制包括：由呼吸暂停/低通气事件导致的短期或通气功能下降所致的长时段高碳酸血症，在阻塞性事件间歇期不能完全代偿；高CO2通气反应性钝化使高碳酸血症一直持续至清醒期，以至于出现酸中毒，CO2通气反应性的补偿下降；同缺氧、心力衰竭或利尿剂一样，肾脏碳酸氢盐排泄率受损也使高碳酸血症持续存在；肥胖本身也可使CO2生成增加，体重增加给呼吸泵带来的额外负荷及睡眠过程中间断上气道阻塞所致的阻力负荷，导致呼吸做功增加；肺容量与呼吸力学机制改变，化学敏感性与张力敏感性的改变，以及肥胖相关的激素因素对呼吸驱动的抑制，例如，OHS患者瘦素水平升高且存在抵抗（瘦素是呼吸刺激剂）等因素影响CO2清除。可见，对于OHS伴OSAS，应探究其潜在病因。
CCHS与伴下丘脑功能障碍迟发性中枢性肺泡低通气均为罕见的通气中枢调控功能障碍性疾病，区别在于前者存在PHOX2B基因突变而后者不存在。此外，CCHS常于出生后不久起病，但也有起病较晚的特殊案例，因此需要与伴下丘脑功能障碍迟发性中枢性肺泡低通气鉴别。伴下丘脑功能障碍迟发性中枢性肺泡低通气除了起病相对较晚，可至儿童初期才出现摄食过量与重度肥胖的先兆症状，随之出现中枢性低通气，甚至呼吸衰竭，其诱发因素常常只是麻醉或是轻度的呼吸系统疾病。伴下丘脑功能障碍迟发性中枢性肺泡低通气还可能出现下丘脑源性内分泌异常（尿崩症、抗利尿激素分泌过多、性早熟、性腺功能减退、高泌乳素血症、甲状腺功能减退、生长激素分泌减少），情绪或行为严重异常，或发生神经嵴源性肿瘤。
药物或物质致睡眠相关肺泡低通气患者长期应用某种已知能抑制呼吸驱动与/或损害呼吸肌的药物与物质，包括长效镇痛剂、麻醉、镇静复合剂与肌肉松弛药物，患者出现慢性低通气与高碳酸血症，且常伴持续性或反复发作性血氧下降，因此存在睡眠相关性低通气，有些甚至可能存在日间高碳酸血症。长期服用美沙酮者虽然可出现CSA，但一般无或仅有轻度日间低通气。
疾病所致睡眠相关肺泡低通气患者存在上气道或肺实质性疾病、胸壁疾病、肺动脉高压、神经系统与神经肌肉疾病等基础疾病，尤其急性期可加重通气不足严重度。睡眠低通气以REM睡眠期最重，可伴或不伴日间高碳酸血症。患者可无症状或表现为呼吸困难、胸闷或疲乏，严重者常有红细胞增多。肺功能、放射影像、心脏超声与肺动脉导管等检查方法可用来诊断出具体呼吸系统疾病。疑诊神经系统或神经肌肉因素导致肺通气不足者，应行中枢神经系统成像或周围神经或肌肉功能检测。
ICAH是一类不明原因的肺泡通气减少导致睡眠相关低氧血症与高碳酸血症的疾病，患者本身并无胸廓、肺、呼吸肌或神经系统病变，但中枢化学感受器对高CO2反应却明显减弱或消失，大部分患者外周化学感受器的低氧反应也降低，亦属于排除诊断性疾病。
四、睡眠相关低氧血症
睡眠相关低氧血症（sleep related hypoxemia disorder）与睡眠相关肺泡低通气障碍的区别在于，睡眠相关低氧血症患者不存在PaCO2升高或PaCO2状态不明，仅表现为睡眠期间持续显著的血氧饱和度降低，成人脉氧饱和度（SpO2）≤88%，儿童SpO2≤90%，脉氧饱和度下降持续时间≥5分钟，一旦明确出现PaCO2增高就不属于本疾病范畴。睡眠相关低氧血症通常由于通气血流比例失调，氧分压下降，动静脉分流或上述综合因素所致，若存在上述已知病理生理原因，应明确指出。某些患者可合并OSAS或CSAS，注意不能漏诊。睡眠期显著持续低氧血症不能完全由其他睡眠相关呼吸疾病（如OSAS）解释，目前认为低氧血症继发于躯体或神经系统疾病，患者可伴有日间低氧血症。
五、单独症候群与正常变异
单独症候群与正常变异（isolated symptom and normal variant）包括鼾症（snoring）与夜间呻吟（catathrenia）。单纯鼾症的患者其睡眠期内无呼吸暂停、低通气或RERAs事件，且不引起日间嗜睡、疲乏、夜间失眠或其他相关症状，确诊前应行PSG或OCST监测排除OSAS。夜间呻吟典型表现为深吸气后延长的呼气相，表现为呼吸徐缓的呼吸模式，呼气相延长伴有单调的类似呻吟的声音。诊断基于临床表现与PSG的改变而确定，PSG示口鼻气流暂停，胸腹带检测无胸腹运动，类似CSAS，但通常不伴明显的血氧饱和度下降。夜间呻吟的鉴别诊断包括SBD，如打鼾、睡眠相关性喉痉挛与中枢性睡眠呼吸暂停等，呻吟发作与梦呓或体动与精神疾病无联系。
（李庆云）
参考文献
【1】 American Academy of Sleep Medicine.International classification of sleep disorders［M］.3rd ed.Darien，IL：American Academy of Sleep Medicine，2014.
【2】 李庆云，王琼.聚焦新版睡眠相关呼吸疾病的国际分类［J］.中华结核和呼吸杂志，2014，37（12）：883-884.
【3】 李庆云，王琼.关注药物性睡眠低通气［J］.中华结核和呼吸杂志，2016，39（8）：582-583.
【4】 韩芳.肺泡低通气及低通气综合征［J］.中华结核和呼吸杂志，2015，38（9）：648-650.
【5】 韩芳.先天性中枢性肺泡低通气综合征：一种新的疾病分类［J］.中华结核和呼吸杂志，2016，39（10）：755.
【6】 罗金梅，肖毅.肥胖低通气综合征：需要早期诊断和正确的治疗 ［J］.中华结核和呼吸杂志，2016，39（8）：585.
【7】 王玮.疾病相关性睡眠低通气［J］.中华结核和呼吸杂志，2016，39（8）：580.
【8】 许力月，张希龙.夜间呻吟：一种新的睡眠呼吸障碍［J］.中华结核和呼吸杂志，2015，38（9）：656-658.
【9】 莫冉冉，李慧婷，李明娴.睡眠呻吟：睡眠呼吸障碍老成员的新认识.中华结核和呼吸杂志，2018，41（11）：884-886.
【10】 陈永毅，罗远明.特发性肺泡低通气［J］.中华结核和呼吸杂志，2016，39（8）：584.
【11】 赵忠新.睡眠医学［M］.北京：人民卫生出版社，2016.