第十二章 睡眠与系统性疾病
多种内科疾病合并睡眠紊乱。本章将回顾各类内科疾病致睡眠障碍的临床特点，包括胃食管反流（gastroesophageal reflux，GER）、肾脏疾病、感染性疾病、糖尿病、内分泌疾病、纤维肌痛综合征、慢性疼痛综合征及常见影响睡眠的药物等。
一、睡眠与胃食管反流
（一）概述
人群中睡眠相关GER的发生率为10%。症状表现为伴胃部烧灼或反流的觉醒，无明显原因的白天过度睡眠，易被漏诊。食管胃酸结合PSG监测可用于诊断睡眠相关GER。睡眠相关GER也能导致睡眠相关喉痉挛，使哮喘的气道反应性恶化，在阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）患者中常见。睡眠相关GER的治疗包括保守治疗、体位治疗和减重。质子泵抑制剂有强效的抑酸作用，须饭前服用。胃底折叠术后可能仍然需要抗反流药物治疗。持续气道正压通气（CPAP）治疗可以改善OSAS患者的GER症状与减少食管胃酸接触时间。
（二）机制
睡眠能够影响食管功能。食管生理功能的改变发生在从清醒-睡眠、睡眠-清醒、一个睡眠期-另一个睡眠期的交替过程中。
1.清醒与微觉醒时移行性食管下括约肌松弛是睡眠相关GER最基本的机制。
2.睡眠阶段，食管胃酸清除时间明显延长。
3.睡眠阶段无唾液分泌，降低了中和反流胃酸的能力。
4.当GER发生时，睡眠使胃酸在食管的迁移易化。
（三）临床表现
睡眠相关GER可以表现为GER、哮喘和喉炎。另外，OSAS患者GER症状往往更严重。
1.睡眠相关GER
睡眠紊乱患者GER很常见，可能促进Barrett食管的形成。表现为多次觉醒、胃部灼热、口苦、呛咳等。还有些患者仅表现为原因不明的日间嗜睡。诊断方法：食管pH测定同时结合多导睡眠仪监测，观察睡眠事件与GER一致性。但不作为诊断睡眠相关GER的必要条件。
2.睡眠相关哮喘
近50%的GER患者表现为哮喘。睡眠期的GER可能改变了气道的反应性。GER发生期间，呼吸阻力是增加的。
3.睡眠相关喉痉挛
GER是其原因之一，夜间突然憋醒的患者伴有喘鸣与窒息感。表现为紧张焦虑、心动过速、濒死感、残留声嘶。易被误诊为OSA、癫痫等。
4.OSAS
睡眠期GER与OSAS也相关。夜间GER症状者16%伴打鼾，而无夜间GER症状者仅5%伴打鼾。
（四）治疗
1.纠正不良的生活方式
避免高脂、酒精等饮食。避免服用钙通道阻滞剂、茶碱类等药物。戒烟、减重等有利于GER。
2.体位治疗
床头侧抬高15cm或高枕、左侧卧位可改善睡眠相关GER的症状。
3.药物治疗
包括H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂、促动力药物治疗。
4.抗反流外科治疗
胃底折叠术（开腹或腹腔镜）成功率为80%～90%，但须常规抗反流药物治疗。
5.CPAP治疗
可以降低睡眠相关GER。
二、肾病患者的睡眠紊乱
（一）概述
肾病患者的睡眠紊乱很常见。透析肾病患者中，80%伴睡眠不良，许多患者白天打盹超过1小时。睡眠相关的症状让患者非常易激惹并影响其生活质量（quality of life，QOL）。
（二）临床表现
1.OSAS
约73%的慢性肾病患者合并OSAS。腹膜透析合并OSAS的患者睡眠片段化与低氧血症更严重。可能机制如下：
（1）尿毒素积聚影响睡眠期中枢神经系统对上气道肌肉的调节。
（2）水肿与容量负荷增加促进了上气道的塌陷。
（3）代谢性酸中毒所致的低碳酸血症改变了呼吸暂停的阈值，促成不稳定的呼吸模式。
（4）蛋白代谢：如富含支链氨基酸的食物可降低呼吸暂停指数。
（5）年龄：年长者多发。
2.RLS与周期性肢体运动障碍（PLMD）
在肾病患者中高发（见本篇第十一章RLS部分）。
3.白天过度睡眠
原因包括尿毒症脑病、甲状旁腺激素分泌过多、神经传导水平改变。透析打乱清醒-睡眠的自然节律。多尿期肾病患者，多尿也会干扰患者的睡眠。
（三）治疗
1.一般治疗。
2.失眠症的药物治疗，如苯二氮䓬类和抗抑郁药物等。
3.充分透析或者肾移植有助于改善尿毒症患者的睡眠状况。
4.积极治疗并发症有益于改善睡眠质量。
5.合并OSAS时，早期、积极CPAP治疗可改善肾病患者的生活质量。
三、感染性疾病患者的睡眠
（一）HIV感染患者的睡眠问题
HIV感染的患者存在如日间嗜睡、入睡困难等多种睡眠问题。感染继发性病变会干扰睡眠，常规抗HIV的药物对睡眠也会有影响。
治疗：培养良好的睡眠卫生，避免饮酒与其他影响睡眠的物质，积极检查与治疗睡眠紊乱。
（二）其他感染性疾病患者的睡眠问题
巨细胞病毒感染、单核细胞增多症等患者在感染急性期会感觉疲乏不适，可能会发展为慢性倦怠、白天打盹等。
四、睡眠与糖尿病
（一）概述
糖尿病患者中52.0%～77.4%存在睡眠问题，包括失眠、早醒、OSAS和RLS等，其中OSAS是糖尿病患者最常见的睡眠障碍疾病。早诊断、早治疗，可提高共病患者的生活质量与劳动能力。
（二）机制
OSAS患者反复间歇性低氧与睡眠片段化直接影响细胞内线粒体的有氧代谢，使糖异生增多，β细胞凋亡增加，β细胞功能损害，胰岛素与其受体亲和力下降，外围组织葡萄糖摄取能力下降，从而使血糖升高。其次，通过激活交感神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴，影响下丘脑-垂体-生长激素轴、下丘脑-垂体-性腺轴而影响维持糖稳态的多种内分泌激素，影响糖代谢。另外，OSAS患者体内增高的炎症状态、氧化应激、脂肪因子异常均是糖代谢异常的重要原因。反过来，糖尿病患者并发的肥胖、微血管病变、周围神经病变、高血糖对呼吸中枢的损害可能是导致OSAS发生、加重的原因。未来需要进一步研究阐述两者间相关的机制。
（三）临床表现
OSAS合并糖尿病的患者，OSAS越严重，血糖控制越差；严重OSAS较非OSAS的糖尿病患者，微血管并发症、周围神经病变、大血管病变患病率越高，越严重。两病共病患者心脑血管卒中风险增高。
（四）治疗
对OSAS患者进行代谢指标的筛查，早诊断、早治疗，改善患者的生活质量与劳动能力。
1.生活方式改变
减重、避免服用镇静药物以减轻上气道的塌陷。
2.降糖治疗
强化降糖治疗能有效改善OSAS患者睡眠呼吸紊乱，尤其是肥胖患者，但对于降糖治疗前后患者AHI无明显改善。伴发OSA的2型糖尿病患者血糖波动会加剧，应用降糖药时要注意避免低血糖，尤其是夜间低血糖的发生，对于夜间缺氧较严重OSAS并2型糖尿病患者要警惕双胍类药物的副作用。
3.CPAP治疗
特别是中重度OSAS，CPAP治疗为首选。
五、睡眠与内分泌异常
内分泌疾病如甲状腺功能亢进症（简称甲亢）、甲状腺功能减退症（简称甲减）、肢端肥大症、库欣综合征等均会发生睡眠改变。
1.甲减患者常见睡眠呼吸暂停
甲减患者OSAS高发的可能机制：组织黏液性肿导致上气道腔径缩小，上气道肌力降低，中枢对上气道肌肉的驱动减弱。甲减对睡眠的另一个影响是delta睡眠百分比减少，日间嗜睡常见。
2.甲亢患者多失眠
甲亢对睡眠结构的影响研究结果有分歧。治疗甲亢可以使失眠改善。
3.肢端肥大症患者的睡眠障碍
由于生长激素过度分泌，常常并发睡眠呼吸暂停。可能的机制包括肢端肥大患者舌体增大、上气道肌肉肥大和呼吸中枢异常。
4.肾上腺皮质激素过度分泌性疾病
如库欣综合征，约30%合并OSAS。
六、睡眠与纤维肌痛综合征
（一）概述
美国风湿病学会定义的纤维肌痛综合征（fibromyalgia syndrome，FS）为至少3个月广泛性肌肉、骨骼疼痛，双侧性、在腰上下，包括轴与其他11～18处敏感部位疼痛。人群患病率约3%，30～50岁好发，女性多见。起始因素包括感染、创伤、情感创伤与紧张。睡眠加重，休息可改善。
（二）机制
本病的机制尚不清楚。文献报道与睡眠障碍、神经递质分泌异常及免疫紊乱有关。
（三）临床表现
多见于女性，好发于25～45岁。临床表现为下述4组症状：①全身广泛疼痛是共同症状。疼痛以中轴骨骼（颈、胸椎、下背部）与肩胛带、骨盆带等处为常见。存在广泛的压痛点，呈对称性分布，患者比正常人对“按压”的反应显著，其他部位则无区别。②特征性症状，如睡眠障碍、疲劳与晨僵。③常见症状，如麻木与肿胀。④混合症状，如同时患有某种风湿病。
（四）诊断与鉴别诊断
1.诊断
自20世纪70年代Smythe首次提出纤维肌痛综合征诊断标准以来，相继许多诊断标准问世。目前最广泛使用的是1990年纤维肌痛综合征的分类标准，同时具备下述2个特征，可诊断纤维肌痛综合征：①持续3个月以上的全身性疼痛。身体的左、右侧，腰上、下部与中轴骨骼等部位同时疼痛。②用拇指按压（按压力约为4kg）18个（9对）压痛点中至少有11个疼痛。分别是枕骨下肌肉附着处；斜方肌上缘中点；第5至第7颈椎横突间隙的前面；冈上肌起始部，肩胛棘上方近内侧缘；肱骨外上髁远端2cm处；第二肋骨与软骨交界处，恰在交界处外侧上缘；臀外上象限，臀前皱襞处；大粗隆后方；膝内侧脂肪垫关节褶皱线的近侧。
该标准所强调的纤维肌痛综合征与其他类似疾病的区别是没有包括如疲劳、睡眠障碍、晨僵等。这个标准不能区分原发性纤维肌痛综合征与继发性纤维肌痛综合征，诊断时要除外继发性纤维肌痛综合征。
2.鉴别诊断
需与以下疾病鉴别：
（1）精神性风湿痛：
多带感情色彩的症状。疼痛定位模糊，变化多端，无解剖基础，不受天气或活动的影响。
（2）慢性疲劳综合征：
表现为疲劳、乏力，但缺少基础病因。低热、咽炎、颈或腋下淋巴结肿大，测定抗EB病毒包膜抗原抗体IgM，有助于鉴别两者。
（3）风湿性多肌痛：
血沉（即红细胞沉降率）快，多见于60岁以上老人，滑膜活检示炎性改变，对激素敏感。
（4）类风湿关节炎：
疼痛多分布于腕、手指与足趾等部位，有关节肿胀的客观证据，晨僵时间长，类风湿因子阳性、血沉增快、关节X线片改变。
（5）肌筋膜痛综合征：
亦称局限性纤维炎，按压压痛点伴有其他部位放射为特征。
（五）治疗
治疗包括教育、药理学干预（包括抗抑郁药、苯二氮䓬类与非苯二氮䓬类安眠药、止痛药、肌松药）、非药理学干预（包括锻炼、认知行为治疗、生物反馈、催眠疗法，甚至针灸治疗）。纤维肌痛综合征多伴有OSAS、PLMD、RLS与睡眠延迟，应予检查与治疗。心理健康专家评估也是必要的。非药物治疗包括保证良好的睡眠卫生，如规律作息、环境安静、戒烟酒、舒展性练习与运动锻炼等。
七、睡眠与慢性疼痛综合征
慢性疼痛也会干扰睡眠，导致入睡困难、睡眠效能降低，失眠常见，可伴有紧张、抑郁和焦虑等。PSG监测发现sigma节律显著减少，枕区delta节律、枕区与中央区alpha节律、beta激动次数均增加。治疗包括药物的、心理的及行为等综合措施。
八、慢性疲劳综合征
慢性疲劳综合征（chronic fatigue syndrome，CFS）由不同成分组成，定义为：疲乏至少6个月；除体力过劳之外，未发现引起疲倦的其他潜在原因；CFS患者有共同的睡眠主诉，包括入睡困难、睡眠维持困难。对49名CFS患者与20名对照者的PSG研究发现，CFS患者4期睡眠减少、睡眠片段化显著、睡眠效率降低及入睡困难。Watson等报告了患与不患CFS的单卵双生子有关失眠的主客观参数。有趣的是，尽管CFS患者报告的8条失眠参数不同于睡眠不良更常见外，失眠的PSG客观参数在两组间非常相似。这些数据支持下述观点，即CFS患者的失眠可能源于对睡眠状态的知觉错误。与前述的其他疾病一样，CFS患者应该筛查潜在的睡眠紊乱，及时治疗。
九、药物对睡眠与觉醒的影响
这部分将简要复习内科常用处方与非处方药物对睡眠的影响。精神类药物与抗癫痫药在第七章中有部分介绍。
1.降压药物
（1）β肾上腺素受体阻滞剂：
常见症状有疲倦、失眠、梦魇、生动的梦境、意识错乱与抑郁等，老年、青少年多见。与年龄、健康状况、药物剂量、血浆胆固醇水平、血浆药物浓度与对β2受体或5-HT受体的相对亲和力等有关。
（2）α2受体激动剂：
可乐定与甲基多巴最常见的副作用为镇静作用、失眠与梦魇。甲基多巴还与记忆损害有关。
（3）β、α1受体阻滞剂：
卡维地洛、拉贝洛尔可引起嗜睡与疲倦，偶有失眠。
（4）其他降压药物：
α受体阻滞剂哌唑嗪、特拉唑嗪偶有引起暂时性嗜睡的报道。钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂、血管扩张剂对睡眠几乎没有影响。选择合适的时间使用利尿剂亦不会影响睡眠。
2.抗心律失常药
常见副作用为疲倦，其中尤其以Ⅱ类药物（β受体阻滞剂）多见。失眠与做梦异常也有报道。
3.降脂药
降脂药物对睡眠与觉醒的作用各不相同，从无影响到失眠、疲倦到嗜睡，没有共同的表现。
4.抗组胺药
（1）H1受体拮抗剂：
第一代H1受体拮抗剂是亲脂性的，能透过血脑屏障，能拮抗毒蕈碱胆碱受体与α肾上腺素受体。第二代H1受体拮抗剂家族庞大，是亲水性的，不易透过血脑屏障。第一代H1受体拮抗剂主要的副作用是镇静，第二代H1受体拮抗剂镇静副作用明显减弱。西替利嗪是羟嗪（抗焦虑药）的代谢产物，高剂量可能会引起镇静、对酒精有协同作用。第二代H1受体拮抗剂的副作用轻微，而第一代H1受体拮抗剂副作用相当强，苯丙烯啶的危险性是最高的。长期使用可能对镇静耐受。
（2）H2受体拮抗剂：
这类药物不易通过血脑屏障，几乎不影响中枢神经系统。但少数敏感个体可能会出现失眠、嗜睡。西咪替丁可能通过减慢苯二氮䓬类的清除，升高茶碱、卡马西平、β肾上腺素受体阻滞剂的水平而影响睡眠。肾功能不全的患者，可能表现为头颈痛、嗜睡和意识混乱等。
5.茶碱
常见的副作用为睡眠紊乱，这与咖啡因的化学性能相关，其夜间吸收低于白天并受食物的影响显著。但是如果患者的呼吸功能得以改善，睡眠反而改善。
6.皮质激素
睡眠紊乱常见，表现为觉醒增加。PSG显示REM睡眠减少，2期睡眠少量增加。皮质醇可能增加delta睡眠，但地塞米松不会。
7.减充血药
伪麻黄碱、N-甲基麻黄碱、去甲麻黄碱和麻黄碱，前几种与麻黄碱有相似的药理学特性，可引起失眠，但作用弱。
（魏翠英）
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