第十章 睡眠-觉醒昼夜节律障碍
一、概述
昼夜节律（circadian rhythm）一词源于拉丁语“circa dies”，意思是“大约一天”，是内源性的、在 24小时内发生的行为或生理上的振荡。人类平均昼夜节律周期约为24.2小时，个体差异较大。昼夜节律调控点主要是位于下丘脑前端的视交叉上核，以略长于24小时为周期的自主振荡调控着核心体温、睡眠-觉醒倾向与某些激素的分泌节律。为了维持自身昼夜节律与自然界明暗周期同步，机体需要通过某些外界刺激来引导昼夜节律，较时钟时间轻度前移，以校正略超过24小时的内源性时相延迟趋势，而光暗周期就是主要的外界刺激因子。许多对机体健康至关重要的过程都受到包括睡眠-觉醒节律在内的昼夜节律系统的强烈影响。
睡眠-觉醒昼夜节律障碍（circadian rhythm sleep-wake disorder，CRSWD）的特征是持续或反复出现的睡眠障碍模式，主要与昼夜节律系统的改变或影响睡眠时间与睡眠持续时间的外源性因素之间的失调有关。《睡眠障碍国际分类（第3版）》中对CRSWD的定义为：由昼夜时间保持系统（circadian time-keeping system）、昼夜节律引导机制（entrainment mechanisms）改变，或内源性昼夜节律与外部环境错位导致的疾病。昼夜节律系统与外部环境之间的失调会对机体生理功能、整体健康与疾病易感性产生显著影响，导致代谢紊乱、冠心病、癌症、精神疾病与其他慢性病的风险增加。睡眠-觉醒周期紊乱是CRSWD的主要临床特征，常见症状可表现为入睡困难、睡眠维持困难与过度嗜睡，并进一步影响其他健康问题，损害社会功能、工作、学习与安全。
二、分类
根据引起CRSWD的因素可将其大致分为外源性与内源性两大类。外源性CRSWD是由外部环境因素介导的对正常运转昼夜节律系统的干扰，包括时差反应障碍与倒班工作障碍。内源性CRSWD则是由于自身内在调节昼夜节律的生理系统异常而削弱了对外界环境改变的调控能力，导致了疾病的发展。包括睡眠-觉醒时相延迟障碍（delayed sleep-wake phase disorder，DSWPD）、睡眠 -觉醒时相前移障碍（advanced sleep-wake phase disorder，ASWPD）、无规律型睡眠-觉醒节律障碍（irregular sleep-wake rhythm disorder，ISWRD）、非 24 小时睡眠 -觉醒节律障碍（non-24-hour sleep-wake rhythm disorder，N24SWRD）。此外，还有一些患者，症状满足CRSWD的特征，但不符合某一具体类型，称为未分类的睡眠-觉醒昼夜节律障碍。
三、评估方法
1.睡眠日记
睡眠日记是一种自我报告的方法，通常由患者在家完成，用于评估患者自然条件下的睡眠-觉醒昼夜节律。睡眠日记的最短记录时间是7日，通常建议延长到14日，以便提供更准确可靠的评估结果。在评估昼夜节律之前，必须核实患者最近是否穿越时区旅行，或工作时间延长，还应询问每天暴露在阳光下的时间、吃饭时间和一日内活动的时间。在昼夜节律分析中，还应记录不上学或不工作时的睡眠时间。睡眠-觉醒节律记录的最佳时间是在假期/节假日，如果不可能，报告应该包括至少2个周末。
2.昼夜节律问卷调查
时型评定问卷是由患者自行完成的自我评定问卷，可用于对昼夜节律的快速（10分钟内）初步评估。推荐使用的临床问卷包括清晨型-夜晚型问卷（morningness-eveningness questionnaire，MEQ）与慕尼黑作息类型问卷等，有助于评估作息类型、晚睡晚起型或早睡早起型的程度。
3.活动记录仪
通过评估休息与活动的节律来评估昼夜节律。它是一个配备了运动与光传感器的手表状设备，通常放置在非惯用手的手腕上。可测定以下参数：躺在床上的时间、睡眠延迟时间、总睡眠时间、睡眠效率、入睡后清醒的时间、早上最后的觉醒时间等。它还可记录白天的小睡与身体活动、光暴露的时间与强度。一般来说，活动记录仪与睡眠日记一起用于CRSWD的诊断，分别以客观与主观的方式来评价昼夜节律的改变。
4.昼夜节律时相的标志
测定最低核心体温（minimum of the core body temperature，CBTmin）与暗光褪黑素初始释放时间（dim light melatonin onset，DLMO）有助于评价个体昼夜节律与外界环境（即自然时间）的相应关系，可以客观地评价昼夜节律。CBTmin出现在自然睡眠后清醒之前2～3小时（清晨4—5时），DLMO出现在睡眠起始之前2～3小时。进食、活动、睡眠等因素均可影响CBTmin出现的时点，测定CBTmin较为复杂，故测定DLMO更为常用。
四、不同类型CRSWD的诊断
1.睡眠-觉醒时相延迟障碍（DSWPD）
为最常见的CRSWD，多见于青少年。临床特征是患者常主诉不能在常规或社会认可的时间入睡，表现为入睡困难性失眠，但一旦入睡，睡眠持续时间正常，但由于需要上学或上班，他们必须比自己渴望清醒的时间起得早，因此常会出现早晨难以醒来，白天出现困倦或嗜睡。
诊断标准需满足以下（1）～（5）：
（1）主睡眠时段相对于期待或需要的睡眠-觉醒时间显著延迟；在期待或需要的时间内难以入睡或难以保持清醒。
（2）症状至少出现3个月。
（3）如果患者能根据个人意愿安排作息时间，其睡眠质量与年龄对应的睡眠持续时间可得到改善，但24小时睡眠-觉醒模式仍显现时相延迟。
（4）记录至少7日（最好14日）睡眠日记，尽可能同时进行体动记录仪监测，提示习惯睡眠时段延迟。监测时间应包括工作/上学日与休息日。
（5）睡眠障碍不能以其他疾病、药物或物质应用解释。
2.睡眠-觉醒时相前移障碍（ASWPD）
相对少见，患者最常见的主诉是早醒，表现为清晨能保持清醒，但难以维持睡眠。典型的非年龄性的ASWPD罕见，通常与衰老有关。
诊断标准需满足以下（1）～（5）：
（1）主睡眠时段相对于期待或需要的睡眠-觉醒时间出现前移（时间提早），长期或反复出现难以保持清醒至所需或期望的常规就寝时间，并且不能睡至所需或期望的常规起床时间。
（2）症状存在至少3个月。
（3）当患者能够根据内在生物钟睡眠时，其睡眠质量与睡眠持续时间相应改善，伴主睡眠时段前移。
（4）至少记录7日（最好14日）睡眠日记，尽可能同时进行体动记录仪监测，提示习惯睡眠时段呈固定前移。监测期间应包括工作/上学日与休息日。
（5）睡眠障碍不能以其他疾病、药物或物质应用解释。
3.无规律型睡眠-觉醒节律障碍（ISWPD）
特征是缺乏清楚明确的睡眠与清醒昼夜节律。典型表现是睡眠期与清醒期分散于每一日的24小时中。
诊断标准需满足以下（1）～（4）：
（1）患者报告长期或反复出现24小时内无规律的睡眠与清醒，主要表现为在预期睡眠时段（通常在晚上）出现失眠症状，或白天出现嗜睡，或两者兼有。
（2）症状存在至少3个月。
（3）至少记录7日（最好14日）睡眠日记，尽可能同时进行体动记录仪监测，提示24小时内主睡眠时段消失，并出现多次无规律的睡眠片段化（至少3次）。
（4）睡眠障碍不能以其他疾病、药物或物质应用解释。
4.非24小时睡眠-觉醒节律障碍（N24SWRD）
特征是睡眠起始时间每日逐渐延迟，患者出现失眠、清晨早醒、白天困倦等症状的时间取决于体内昼夜节律与外部时间的关系。当昼夜节律与常规睡眠清醒时间不同步时，这些症状即出现。昼夜节律时相与正常睡眠-清醒周期一致时可无症状。每天睡眠期固定后移1～2小时。
诊断标准需满足以下（1）～（4）：
（1）有失眠与/或白日过度嗜睡病史，与无症状期交替出现，由于24小时明暗周期与无引导的内源性睡眠-清醒昼夜节律之间失调所致。
（2）症状存在至少3个月。
（3）至少14日的睡眠日记与体动记录仪监测显示，每日睡眠-清醒模式典型延迟，昼夜节律周期通常超过24小时，盲人的监测时间最好更长一些。
（4）睡眠障碍不能以其他疾病、药物或物质应用解释。
5.倒班工作障碍
特征是由于反复出现工作时间与常规睡眠时间重叠而引起暂时性嗜睡或失眠。倒班工作的反常睡眠时间可造成昼夜节律应激，但其正常与病理界限仍不清楚。
诊断标准需满足以下（1）～（4）：
（1）失眠与/或嗜睡，伴总睡眠时间减少，与工作日程经常性占用常规睡眠时间有关。
（2）症状存在至少3个月，与倒班工作日程有关。
（3）至少14日的睡眠日记（包括工作日与休息日）与体动记录仪监测显示睡眠-清醒睡眠紊乱。
（4）睡眠与/或清醒紊乱不能以其他疾病、睡眠卫生不良、药物或物质应用解释。
6.时差障碍
特点是到达一个新时区时，体内昼夜节律（内源性生物钟）不能快速转换，与外部时钟时间（睡眠-清醒模式）出现短暂不同步，而出现睡眠紊乱与/或日间功能障碍的症状。
诊断标准需满足以下（1）～（3）：
（1）有失眠与/或白日过度嗜睡的主诉，伴总睡眠时间减少，与跨越至少2个时区相关。
（2）飞行后1～2日内，存在相关日间功能损害、全身不适或躯体症状（例如胃肠道紊乱）。
（3）睡眠障碍不能以其他疾病、药物或物质应用解释。
7.未分类的睡眠-清醒昼夜节律障碍
特点是具有CRSWD的症状，但不符合上述某一具体类型。主要是由于潜在的内科、神经科、精神疾病诱发或导致的昼夜-清醒模式的改变。患者可出现夜间睡眠紊乱与白日嗜睡等多种症状。至少7日（最好14日）的睡眠日记与体动记录仪监测显示，睡眠起始与终止时间相对于常规时间呈延迟、前移、无规律或非24小时节律。
五、治疗
CRSWD治疗包括光照治疗、行为干预与褪黑素药物治疗，不同治疗方法可以单独或联合使用。
由于明暗刺激是同步昼夜节律的主要因素，因此光照治疗对CRSWD效果显著。行为干预也被用于CRSWD的治疗，干预措施包括计划用餐时间、社交活动，睡眠与午睡时间等。缺乏行为干预会很大程度降低褪黑素与光照对昼夜节律的作用。此外，用于治疗失眠症的一些认知行为疗法，如睡眠限制、刺激控制、认知重组、放松技巧和睡眠卫生，在CRSWD的治疗中也可能有益。
对昼夜节律相关生物标志物的研究确定了最佳褪黑素与/或光照治疗时机。研究表明，当褪黑素、光照治疗与DLMO发生一致且核心体温最低时，相移最大。当没有关于昼夜节律生物标志物的数据时，应在睡眠日记基础上确定休息日睡眠中点（midpoint of sleep on free days，MSF）时间来推定。通常DLMO比MSF时间早6～7小时，而最低核心体温发生在MSF时间后、觉醒时间前约3小时。
如果患者起床时间不规律，建议将起床时间正常化，并在工作日与休息日遵循相同的起床时间。在正常起床时间前至少10小时使用褪黑素，在正常睡眠时段的最后2小时使用光照疗法，相位前移最明显；在正常睡眠时段的前半部分使用光照疗法，最后2小时给予褪黑素，相位延迟最显著。
1.光照疗法
被认为是治疗季节性情感障碍（seasonal affective disorder，SAD）的首选方法，常用于治疗昼夜节律障碍。在即将起床时，尤其是睡眠的最后2小时使用明亮的光照，会导致昼夜节律时相提前，在晚上使用光照会导致昼夜节律时相延迟。
光照疗法的治疗效果取决于光的强度与暴露时间。光强度用勒克斯（lx）表示。早上最好使用强度较高的光（通常为10 000lx，30分钟）；晚上使用强度较低的光，曝光时间较长（如2 500lx，120分钟）。疗程通常持续2～4周。一般推荐使用明亮的白光。
有些研究发现光照中蓝光似乎比白光更有效。但其安全性较低，被称为“蓝光危害”。因此，必须严格遵守有关蓝光强度的规范。
光照疗法较为安全且普遍耐受良好，但仍存在一些副作用，包括疲劳、眼睛刺激、视物模糊、头痛、焦虑、恶心和困倦等，这些症状通常较轻微。但有报道显示，在接受选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）治疗的患者中，光照疗法可能会诱发躁狂症状及5-羟色胺类副作用。此外，对于某些眼疾与视力障碍患者，光照疗法是相对禁忌证。
2.褪黑素治疗
人类的褪黑素主要在松果体中产生，并立即释放到脑脊液与血液中，随血液循环到达靶组织，通过特定受体发挥其生物活性。褪黑素的分泌按昼夜节律产生，夜间（黑暗期）分泌水平高，白天低，因此得名“黑暗荷尔蒙”。人体在标准光照条件下，褪黑素的分泌通常在晚上21—22时、凌晨2—4时达到最大血药浓度（成人60～70pg/ml），早上7—9时明显减少。
在许多脊椎动物中，褪黑素在调节昼夜节律中起着重要作用，且较少受到身体活动、睡眠、进餐时间或压力等因素的影响。但可能受到光照条件、持续炎症的影响。褪黑素参与昼夜节律的同步，包括睡眠倾向与核心体温。正常情况下，睡眠通常在夜间褪黑素分泌开始后1～2小时开始，在褪黑素分泌最低前1～2小时结束。在夜间血浆褪黑素水平极低的情况下，核心体温节律幅度降低，睡眠质量恶化。
人体褪黑素合成的昼夜节律随年龄的增长而减弱，尤其是在55岁以后。此外，在阿尔茨海默病患者中，褪黑素节律的幅度有所下降，不仅夜间激素的分泌较低，而且白天会升高。疾病的发展可以加剧这些变化，提示老年人某些重要生理功能昼夜节律紊乱（如睡眠-觉醒节律异常）可能与褪黑素分泌节律性减弱有关。相反的褪黑素节律（白天高，晚上低）与睡眠-觉醒昼夜节律障碍相关。某些药物的使用（如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的抗抑郁药）、夜间曝光（例如夜班人员）、恒定光强条件、快速穿越时区（洲际航班）等因素可以引起褪黑素合成与分泌的改变。此外，盲人由于无法感知光作为主时钟的同步器，褪黑素的合成与释放出现非24小时的节律变化。这些障碍通常涉及睡眠-觉醒昼夜节律过程中的不规则性，因此针对褪黑素的治疗方法可用于CRSWD的时间生物学治疗。
对于即时释放褪黑素的治疗，正确的应用时间尤为重要。口服褪黑素后40分钟内达到最大血药浓度，半衰期为30～50分钟。在昼夜节律障碍的治疗中，褪黑素的应用常与光照疗法相结合，在适当的时间切断内源性激素的生物合成。我们认为，在昼夜节律紊乱的治疗中，即时释放的褪黑素更有效，因为它可在预期的时间达到最大的血药浓度，引起昼夜节律的变化与/或同步。
根据临床试验结果，褪黑素对于DSWPD、N24SWD与ISWRD的治疗推荐开始剂量为5mg，治疗6～12周后，患者睡眠节律得到改善，可将剂量从5mg降至0.5～3mg。必要时6～12周的高剂量褪黑素周期可以一年重复几次。但应尽量避免连续几个月服用高剂量的褪黑素，因其可能对性激素产生影响。此外，只有在MSF之前至少6小时服用褪黑素，才能使用大剂量（最高5～10mg）。如果褪黑素的给药时间仅比MSF稍早，例如，ASWPD患者、夜班工作障碍患者或时区变化期间，建议低剂量（0.5～1mg）。
褪黑素被认为是一种安全的药物，在CRSWD的时间生物学治疗中，褪黑素最严重的副作用是使用时间不当会加重睡眠障碍，例如导致嗜睡与驾驶能力受损。褪黑素可能的副作用有头痛、头晕、恶心和嗜睡。由于褪黑素对性激素分泌有抑制作用，不应超过最大推荐剂量（10mg/d）。高剂量（5～10mg）可用于短期干预，最长可达几周。症状改善后剂量必须减少（0.5～3mg），并逐步停用。如果CRSWD复发，可以每隔几个月重复使用褪黑素治疗，疗程为几周。使用褪黑素的禁忌证包括摄入过量的镇静剂、怀孕或哺乳、癫痫、华法林治疗。最近，外源性褪黑素对葡萄糖耐受性的影响受到关注。Rubio-Sastre等人的研究显示，5mg外源性褪黑素可严重损害糖耐量。随着对服用褪黑素后潜在代谢后果的研究不断深入，我们必须权衡与CRSWD自身相关的昼夜节律失调可能带来的代谢后果。
（王慧玲）
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