抗流感利器——奥司他韦

导语

流行性感冒（简称流感）是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，传染性强，且有时症状严重，曾在历史上造成巨大灾难。在人类与流感病毒斗争的几百年间，出现了不少抗流感的药物。截至目前，最著名的莫过于奥司他韦。

感冒中的“杀手”——流感

感冒是一种常见的人类疾病。一般来说，我们把感冒分为两类：一类是普通感冒，一类是流行性感冒。普通感冒是一种呼吸道常见病，由多种细菌或者病毒引起。我们有时候说的“着凉了”，就是一种普通感冒。理论上来说，普通感冒可以在任何季节发生，只是冬、春季节发生的可能性更高一些。多数普通感冒是散发的，并不会引起流行。普通感冒的治疗方式也很简单，除药物治疗外，通常还包括“多喝热水”“好好休息”等。

然而，流感就不是这么容易招架住了。流感来势汹汹，是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，病情比较重且传染性非常强，易暴发传播。近百年来曾多次发生世界大流行。

16世纪以来，有记载的全球性大流感至少有30次。其中发生在1918—1919年的西班牙大流感危害最大。西班牙大流感曾肆虐全球，据统计数千万甚至上亿人因此丧生，而当时的世界总人口也不过17亿左右。事后调查研究表明，西班牙大流感并不源自西班牙，零号病人也并不出现在西班牙。而“西班牙大流感”这个词的来源是因为当时正处于第一次世界大战期间，所有的欧洲参战国都实行了新闻管制，不允许报道流感大流行这样的新闻。西班牙作为中立国，较多地报道了流感疫情。于是，给人造成了一种“西班牙流感很严重”的错觉。一些强势媒体确定了“西班牙大流感”这个名字，并且这个名字甚至流传得比流感本身还快。西班牙大流感造成的死亡人数比第一次世界大战的死亡人数还要多。

引起流感的元凶——流感病毒

流感病毒是引起流感的罪魁祸首，人流感病毒分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型。其中甲型流感病毒感染比较常见，容易引起大流行，且病情较重；乙型和丙型引起流行和散发，病情相对较轻。甲型流感病毒表面有两种糖蛋白——血凝素和神经氨酸酶，分别简称为H和N。我们所说的H5N1、H1N1，其中的H和N就是指的它们。血凝素能引起凝血，故而得名。血凝素能协助病毒与人体细胞相互融合，在病毒导入人体细胞的过程中扮演了重要角色，帮助病毒“入侵”人体。而神经氨酸酶则是起到“剪刀”的作用，当病毒在人体细胞生长成熟后，由神经氨酸酶“剪断”病毒与人体细胞的联系，释放出新生的病毒，接着传播下一个目标。因此，神经氨酸酶也成了流感治疗药物的一个作用靶标。针对此酶，药学家们研制出了大名鼎鼎的抗流感病毒药物奥司他韦。

口服有效的抗流感病毒药物——奥司他韦

由于神经氨酸酶对于流感病毒的传播周期具有重大意义，科学家们开始探索通过抑制神经氨酸酶的方式来阻断病毒传播。

最先成功的药物是由澳大利亚蒙纳士大学和Biota公司研制、葛兰素公司开发上市的扎那米韦。扎那米韦的口服吸收效果很差，即使采用滴鼻剂的方式吸入给药，气管和肺部的吸收率也仅能达到15%。同时，由于疗效的不确定性，直到1999年，美国食品药品管理局（FDA）才批准其上市。上市之后，扎那米韦也没有得到广泛认可。相比于扎那米韦，同年上市的另一个药物——奥司他韦的“命运”则大不相同。

奥司他韦的发现可以追溯到1992年。那一年的10月，在洛杉矶召开了抗微生物制剂和化疗跨学科会议（ICAAC）。当时，刚入职吉利德（Gilead）公司的奥地利科学家诺波特·比朔夫贝格尔（Norbert Bischofberger）也参加了会议。会议结束后，比朔夫贝格尔去壁报区寻找灵感。一般来说，会议的壁报展示会涉及一些尚未公开发表的研究结果。恰巧，当时澳大利亚Biota生物科技公司介绍了一个可以抑制流感病毒在小鼠体内复制的化合物，代号GG167，这其实就是后来的扎那米韦。GG167靶标明确，可以有效抑制病毒的繁殖，缺点是口服吸收差，只能做成粉末吸入服用。“考虑到流感病人已然备受呼吸困难的折磨，我们决定做口服而不是吸入性药物。”比朔夫贝格尔决定另辟蹊径，将GG167改造成可经由口服吸收的药物。

他请求吉利德公司成立了以自己为组长的研发小组，开启了长期的抗流感病毒药物研发工作。经过了反复失败以及多学科的综合研究，到了1995年底，比朔夫贝格尔小组终于得到了初步符合要求的化合物GS4071，但是GS4071的吸收效果仍然不佳。

于是，比朔夫贝格尔采用了药学研究中常用的“套路”——前药设计，也就是稍加改造GS4071的结构，得到另一化合物GS4104，使得药物的口服吸收率大大提升。GS4104进入人体后，会再转化成GS4071产生药效，这一来一回就有效地解决了口服吸收率低这一难题。GS4104在小鼠、大鼠、猴和雪貂身上均取得了预期的效果。接下来，就是进行临床试验了。由于临床试验耗时长、投入经费较多，无力承担几亿元临床试验费用的吉利德公司只得将药物使用权转让给了罗氏制药公司，并授权罗氏进行临床试验、生产药物上市。

1999年，在扎那米韦上市的数月后，罗氏制药公司以“达菲（Tamiflu）”这个商品名，推出了奥司他韦。

奥司他韦的诞生，使预防和治疗流感成为可能。奥司他韦被证实对成人和儿童（一岁或以上儿童）有效。该药物现已在全球约80个国家上市。根据罗氏公司网站公布的信息，在起病后24小时内服用奥司他韦的患者，病程会缩短30%～40%，病情会减轻25%。作为预防用药，奥司他韦对流感病毒暴露者的保护率为80%～90%。每当流感病毒兴风作浪，大面积暴发时，如2003年SARS和2005年的H5N1禽流感，奥司他韦都会被用作一线药品，成为抗击流感病毒的“重要武器”。

从餐桌走向药房的调味料——八角

罗氏制药公司在临床试验之初，就遇到了一个棘手的问题：吉利德公司的研发以奎宁酸为生产原料，而奎宁酸的供应并不稳定。经苦苦寻觅，罗氏制药公司的科学家们找到了奎宁酸的替代物莽草酸。莽草酸广泛存在于八角、银杏、云杉、松树和枞树等植物中。就此，批量生产的困境解决了。

八角是中国人餐桌上常见的一种古老的烹饪香料，也是提取莽草酸的重要来源。罗氏制药公司以我国广西、四川、云南和贵州四个省份为八角生产基地。这些地区海拔高，气候温和湿润，八角茴香纯度高，产量大。

然而，八角的产量易受天气影响。2005年，奥司他韦就因八角产量低而遭遇了一药难求的现象。此外，八角从种植到应用大约需要6年时间，提取和纯化的成本很高。

在此背景下，药学家们正试图利用合理设计的大肠埃希菌菌株，或通过3-磷酸莽草酸酯的去磷酸化来制备莽草酸。