第二章　睡眠呼吸生理

维持正常通气量需足够的潮气量与呼吸频率，即每分通气量=潮气量×呼吸频率。呼吸控制系统任何环节的病变均可影响呼吸深度与频率，导致通气功能紊乱。临床上见到的病例多为几个环节病变同时存在，极少数情况下单纯呼吸中枢病变即可导致通气功能紊乱。狭义的呼吸控制功能障碍多指以呼吸中枢功能障碍为主者，可分为两大类：一是以呼吸节律异常为主，表现为不规则呼吸，血气波动大，例如睡眠呼吸暂停；二是以呼吸频率与/或深度异常为主，但呼吸节律尚规整，例如肺泡低通气综合征。在极端情况下如高原环境中，睡眠与呼吸调控均会发生显著改变，将在第二十八章“高海拔周期性呼吸致中枢性睡眠呼吸暂停”中论述。本文将聚焦生理睡眠状态下呼吸功能的改变与呼吸中枢调节功能异常和睡眠呼吸暂停的关系。

第一节　睡眠对呼吸与呼吸中枢调节功能的影响

一、呼吸功能的调节

呼吸系统的主要功能在于为机体提供氧气（O₂），排出二氧化碳（CO₂），并参与酸碱平衡调节。机体主要通过以下途径实现呼吸调控：一是大脑皮质参与的行为调节（behavioral control）系统；二是与低O₂、高CO₂等化学性刺激有关的代谢性调节（metabolic control）系统。完整的呼吸控制系统包括中枢控制器、感受器与效应器三个部分（图2-1-1）。中枢控制器（central controller）系指广泛分布在延髓与脑桥网状结构两侧的神经元群。延髓是呼吸节律的起源部位。脑桥参与呼吸节律的精细调节，下丘脑则与情绪变化时的呼吸模式改变有关。大脑皮质的神经活动可控制随意呼吸运动（行为调节）。与睡眠-觉醒状态相关的呼吸刺激-醒觉刺激（wakefulness stimulus）也属此环节。感受器（sensors）：代谢性调节是呼吸调控主要途径。它通过中枢（延髓腹侧）与外周化学感受器（主要为颈动脉体，主动脉体作用较弱）感受pH、动脉血二氧化碳分压（PaCO₂）与动脉血氧分压（PaO₂）的变化。PaCO₂升高可刺激呼吸中枢迅速增快，增强呼吸；而PaO₂仅在降至60mmHg（1mmHg = 0.133kPa）以下才发挥显著呼吸刺激作用。细支气管内的牵张感受器（stretch receptors）、肺部快适应感受器（rapidly adapting receptors）与J感受器也参与部分呼吸调节。其中，与上气道感受器相关反射在睡眠呼吸障碍疾病的发病机制中起重要作用。效应器（effectors）包括呼吸肌和其与呼吸中枢间信号传递的神经通路。呼吸肌包括膈肌、肋间肌和腹肌等呼吸辅助肌，膈肌担负呼吸做功的70%以上。上气道辅助肌结构与功能异常是睡眠呼吸紊乱疾病的重要机制之一。

二、睡眠对呼吸与呼吸调节功能的影响

睡眠对呼吸与呼吸调节功能具有重要影响（图2-1-2）。根据脑电、眼电与肌电图的变化，睡眠可分为非快速眼动（NREM）睡眠与快速眼动（REM）睡眠。NREM睡眠由浅入深又分为N1、N2、N3期三个时相。不同睡眠时相对呼吸调节功能影响不一。在NREM睡眠期，醒觉刺激等行为调节功能几乎丧失，中枢与外周化学感受器对低O₂与高CO₂敏感性显著降低，对呼吸阻力负荷增加的代偿力下降。潮气量与呼吸频率均下降，通气量减少，PaO₂下降4～8mmHg，PaCO₂升高 4～6mmHg。在 N1、N2期时，会出现周期性呼吸（periodic breathing），N3期时呼吸规整。进入REM睡眠期，通气量进一步减低，呼吸节律极不规则，呼吸频率、潮气量与血气水平波动较大，偶有短暂中枢性呼吸暂停。在此期内，大脑皮质活动活跃，行为性调节能发挥一定作用，但代谢性调节系统的敏感性与中枢对呼吸负荷增加的代偿能力进一步下降。睡眠状态下，脊髓与呼吸肌运动有关神经元活动减弱，肋间肌与上气道肌肉活动减弱，气道阻力显著增高。膈肌收缩力基本保持清醒水平，但在REM睡眠期，因发生节段性收缩，通气效率下降。

虽然膈肌是主要的呼吸肌，但辅助肌如胸廓肌、腹肌与上气道肌在呼吸中也协同活动，其中上气道肌对维持上气道通畅起重要作用。上气道肌包括颏舌肌、胸骨舌骨肌与腭帆张肌被激活时，会使胸外气道扩张或变硬以维持气道开放。人类上气道不同于其他哺乳动物的一个特点是，下咽部长且具可塌陷性。因此，上气道肌肉活动在觉醒与睡眠时对维持上气道的开放从而保证通气具有特别重要的作用。上气道的中枢控制有以下特点：

1.受醒觉刺激影响较大

醒觉刺激担负上呼吸道的“监护功能”（supervisory function），对保证上气道肌肉张力，维持咽气道的开放具有重要作用。一些具有镇静作用的药物可以通过抑制脑干网状结构激活而抑制上气道肌肉活动；肌电图也证实上气道扩张肌的张力性活动在睡眠时减低，在醒觉时加强；另外，不同的睡眠时相对上气道功能的影响也不同，例如在NREM睡眠期，咽部对刺激的反应性有所降低，进入REM睡眠期后，反应性会进一步降低。

2.化学性呼吸控制中枢的作用

动物与人体试验均证实，对低O₂与高CO₂刺激敏感的化学性呼吸控制中枢同样是控制上气道肌肉活动的重要力量。低O₂与高CO₂刺激不仅可以引起膈肌活动加强，而且可以引起颏舌肌的位相性（phasic）活动加强，特别是在人体，颏舌肌的活动强度与低O₂、高CO₂刺激的强度成正比。觉醒时低O₂与高CO₂可增强颏舌肌活动，但睡眠时颏舌肌对高CO₂反应性减弱，REM睡眠时减弱更明显。不过尚未见关于人类REM睡眠期颏舌肌对CO₂反应性的研究。大鼠在NREM睡眠时，颏舌肌只对吸入高浓度CO₂（7%～9%）起反应，而横膈在吸入很低的CO₂时就有反应。在REM睡眠时，当吸入气CO₂浓度达到9%时，颏舌肌活动则完全被抑制。因此，驱动颏舌肌CO₂阈值高于觉醒状态，也显著高于膈肌。在NREM睡眠时，颏舌肌低氧反应性也减弱。

3.其他控制机制

Breuer与Hering第一次揭示肺扩张时与容量相关的感觉信息通过缩短吸气时间抑制呼吸的神经反射。肺缩小时呼气时间则缩短。大量关于Breuer-Hering反射的研究强调它对呼吸时程的调节，这是有失偏颇的。实际上，迷走反馈也改变上气道肌肉活动形式。吸气时随肺容量增加，上气道肌肉活动被抑制；但如果没有容量相关的反馈，即使吸气时气道闭塞，上气道肌肉活动很少或根本不会被抑制，其活动更强劲。也可在横膈肌观察到相似的调节，但要弱一些。在睡眠状态的机械通气患者中可以观察到，随潮气量增加呼吸肌活动减弱。因此，当上气道出现机械负荷，或吸气、呼气受损时，Breuer-Hering反射与容量相关反馈的作用更主要表现在对呼吸肌驱动的调节，而不是呼吸时程。

中枢化学性驱动还可以通过以下途径作用于上气道肌肉：①上气道肌肉的张力性活动（tonic activity）是维持气道张力、影响上气道口径乃至其塌陷程度的重要因素，也受中枢化学性驱动的影响。②不同的上气道肌肉受中枢化学性驱动影响的程度不同。例如，要使颏舌肌出现位相性活动加强，需要的血CO₂刺激水平要高于使膈肌活动加强所需的血CO₂刺激水平，而使环杓肌活动增强所需的血CO₂刺激水平则相反。③鼻翼肌肉的活动可以降低上气道阻力，呼吸中枢激活其活动与激活膈肌产生呼吸气流存在时间差。这个差值受化学性刺激强度的影响，在驱动能力增强时，时间差延长。

4.上气道肌肉与呼吸泵肌肉中枢控制的差别

睡眠呼吸暂停发生与否，取决于上气道扩张的力量能否对抗吸气时膈肌等呼吸泵肌肉（pump muscles）所产生的咽腔负压，即两力是否平衡。在呼吸驱动较低的情况下，上气道肌肉与其支配者舌下神经的活动低于膈神经与呼吸泵肌肉的活动，后者占优势，气道易塌陷；当呼吸驱动升高，超过一定的阈值时，支配上气道肌肉的神经元活动与支配呼吸泵肌肉的神经元活动都增强，但前者增强的程度要高于后者增强的程度，上气道肌肉的活动占优势，咽气道扩张。也就是说，激活两组肌肉活动的呼吸驱动阈值并不相同。系列研究进一步证明，让正常人重复呼吸高氧空气造成进行性高碳酸血症，随呼吸驱动逐渐增高，上气道气流阻力进行性下降，在高驱动水平时上气道吸气肌活动增强明显，而在低驱动水平时膈肌活动增强明显，上气道活动相对受到限制。

呼吸中枢对上气道肌肉与呼吸泵肌肉活动的控制不仅在强度上有所不同，在时间上也有差别。一般来讲，上气道肌肉与其控制神经元的激活要先于膈神经与胸壁的其他呼吸肌激活。这样在呼吸负压产生之前，上气道已扩张。然而睡眠呼吸暂停患者的情况有所不同，这个时间差要受气道阻力的影响，每次呼吸暂停结束后气道阻力最低，上气道肌肉激活在前；呼吸暂停发生前气道阻力逐渐升高，时间差进行性缩短；当呼吸暂停发生时上气道肌肉激活在后；随着呼吸暂停的结束，上气道肌肉的活动在强度上要高于膈肌，在时间上早于膈肌，上气道处于开放状态。

吸气时胸廓肌收缩，同时上气道肌肉收缩以便胸外气道的跨壁负压不至于使上气道萎陷。NREM睡眠时，这些肌肉的兴奋驱动通常减弱；而在REM睡眠时，这些肌肉的活动被主动抑制。与REM睡眠相关的抑制在中轴姿势肌最明显。不管是因为胸廓肌与上气道肌的主动抑制还是兴奋驱动去除，睡眠时胸廓顺应性更大，上气道阻力增加。这些机械因素增加了呼吸功，并降低每分通气量，这一过程不依赖于中枢的呼吸驱动。

上气道活动还受其他机械因素调节，如上气道变形、吸入气流形式、空气温度及呼吸周期中特定的时相等。上气道肌肉活动在吸气时比呼气时更活跃，使上气道萎陷的跨壁负压更大。另外，与通过插管呼吸相比，通过鼻腔呼吸所需的使气道萎陷的关键压力减小（即气道不易萎陷）。在人类，气流通过鼻腔比通过口腔更有效地刺激上气道肌肉活动。所以多种刺激（高CO₂、鼻式呼吸、觉醒和气道负压等）可以补偿性地反射激活上气道肌肉以增强上气道稳定性。任何一种机制在某些程度上受损，如口式呼吸，即打呼噜、上气道气流停止、低CO₂、睡眠状态改变等，呼吸不稳定的可能性就增加。这些维持气道的机制在睡眠时可能会减弱。

第二节　无创性呼吸中枢控制功能的测定方法

呼吸功能的调控可以通过呼吸频率、潮气量、每分通气量反映，但这些指标易受肺功能、呼吸肌功能等因素的影响。膈神经电图、膈肌肌电图与跨膈压测定可以较准确地反映呼吸中枢驱动力，但具有一定的创伤性，难以在临床上普及应用。临床上常用的无创性呼吸中枢调节功能测定方法包括：①基于平静吸气0.1秒时的口腔阻断压（P0.1）来反映呼吸驱动力；②利用重复呼吸法测定呼吸中枢的低O₂与高CO₂反应性。

一、口腔阻断压（P0.1）

平静呼吸时吸气0.1秒时的口腔吸气压，因在0.1秒时的吸气不受主观因素的影响，可以代表呼吸中枢驱动的大小。测定P0.1时因气道内无气流通过，不产生流速阻力，可较准确地反映吸气驱动。又因吸气阀关闭时，肺容量无变化，可避免肺容量变化对吸气压的影响。P0.1与膈肌肌电图有很好的相关性，可基本反映平静呼吸空气时吸气驱动的大小，在某些情况下也有误差，例如肺气肿患者膈肌低平、膈肌收缩力比较小，就会使测得的P0.1偏小而低估吸气驱动力。而气道狭窄时，肺内呼吸单位吸气时间常数延长，口腔阻断压会比胸膜腔内压延迟出现，使口腔阻断压比胸膜腔内压小，测得的 P0.1 偏低。正常人 P0.1 为（1.68 ± 0.48）cmH₂O（1cmH₂O = 0.098kPa）。

二、高CO₂反应性

多采用重复呼吸法测定，保持高浓度氧吸入，以避免低氧的影响，同步测定呼气末CO₂浓度（代表PaCO₂）、每分通气量（E）、P0.1，以E为纵坐标，以PaCO₂为横坐标，当达到呼气与吸气CO₂水平平衡时，两者的关系呈直线相关，直线开始上升的位置代表CO₂反应的阈值，坡度代表呼吸中枢对CO₂反应的敏感性。由于E受呼吸流速与肺容量变化的影响，故以P0.1代替E较为可靠，以P0.1为纵坐标，以PaCO₂为横坐标，可画出CO₂反应曲线，正常人 ΔP0.1/ΔPaCO₂在（0.42 ± 0.15）cmH₂O/mmHg。

镇静药、麻醉剂、β肾上腺素受体阻滞剂均能降低CO₂反应的敏感性与提高反应的阈值，咖啡因、氨茶碱、水杨酸、黄体酮和甲状腺素能增强CO₂反应的敏感性与降低阈值。脑炎、延髓梗死、黏液性水肿、肥胖低通气综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，能降低反应的敏感性。

三、低氧反应性

多采用重复呼吸法测定，保持PaCO₂恒定，同步测定P0.1、E与脉氧饱和度（SpO₂）。从SpO₂达到90%开始，降低至70%左右为止，以E为纵坐标，以SpO₂为横坐标，可画出通气低氧反应曲线，当SpO₂低至90%以下时，两者呈线性相关，如以P0.1为纵坐标，以SpO₂为横坐标，则呼吸驱动低氧反应曲线应用更为普遍，因P0.1的测定较少受其他因素的影响，以ΔP0.1/ΔSpO₂代表低氧反应的敏感性较准确，正常人 ΔP0.1/ΔSpO₂为（0.19 ± 0.08）cmH₂O/%。低氧反应性在个体与个体之间变异范围比较大，而在某一个体，重复测定时变异范围比较小。低氧反应性降低可见于黏液性水肿、肥胖低通气综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与用镇静剂以后。

第三节　睡眠呼吸障碍患者的呼吸中枢调节功能

睡眠呼吸障碍（sleep-related breathing disorder，SBD）是以睡眠时的呼吸功能异常为主要特征，可伴或不伴清醒状态下的呼吸异常，根据《睡眠障碍国际分类（第3版）》（ICSD-3）分为阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）、中枢性睡眠呼吸暂停综合征（central sleep apnea syndrome，CSAS）、睡眠相关肺泡低通气障碍（sleep related hypoventilation disorder）、睡眠相关低氧血症（sleep related hypoxia）及单独症候群与正常变异五大类（表2-3-1）。该分类中大多数疾病的发生均与呼吸调节功能障碍有关。

一、中枢性睡眠呼吸暂停与呼吸调节功能异常

发生中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）时，中枢呼吸驱动暂时丧失，气流与胸腹部的呼吸运动全部消失，胸膜腔内的负压为零。CSA与呼吸控制功能失调的关系较为明确（图2-3-1）。临床上引起中枢性睡眠呼吸暂停的疾病见表2-3-2。

呼吸驱动消失或降低可以引起CSA。正常人睡眠时应用人工方法造成过度通气，使其PaCO₂较清醒时降低3～6mmHg，即可诱发CSA。中枢神经系统疾病如累及呼吸中枢，其睡眠时发生的呼吸紊乱以CSA为主。例如，脑动脉硬化、脑梗死、脑肿瘤、脑炎、脊髓灰质炎、脑出血、颅外伤等均可引起CSA。但CSA患者死后尸解多无脑部组织病理的异常，大多数是由于呼吸控制功能失调导致CSA，其中常见者是因呼吸调节不稳定所致。其他疾病如果影响到呼吸控制的稳定性也会产生CSA。例如陈 -施呼吸（Cheyne-Stokes respiration）与周期性呼吸都是CSA的特殊类型，多在NREM睡眠1期、2期出现，见于心功能不全致心脏到化学感受器的循环时间延长及初入高原后因缺氧致过度通气者，此类患者的呼吸控制功能常常不稳定。睡眠状态时呼吸中枢反应性下降也是引起CSA的重要机制。当患者从清醒进入睡眠状态时，呼吸中枢对高CO₂刺激的反应性下降，即CO₂刺激反应阈值升高，如果反应阈值足够高，超过血CO₂所能达到的最高水平，即有可能出现CSA；随着呼吸暂停时间的延长，PaCO₂逐渐升高，达到一定水平后呼吸恢复，患者发生短暂觉醒，中枢对高CO₂反应的阈值随之降低，较高的血CO₂水平即引起过度通气，CO₂降至较低的水平。重新入睡后再次发生CSA，周而复始，反复循环。由此可见，睡眠时呼吸中枢对高CO₂、低O₂的敏感性愈差，即其反应阈值愈高，则愈容易发生CSA；入睡后觉醒愈多，呼吸控制功能愈不稳定，愈容易发生CSA；在NREM睡眠1期、2期，由于睡眠较浅，容易发生觉醒，故容易发生CSA；随着睡眠的加深，进入NREM睡眠3期、4期，觉醒次数减少，呼吸调节趋于稳定，CSA次数减少。进入REM睡眠期，随意调节功能仍起一定作用，呼吸对化学性调节的依赖程度减轻，CSA也有减少的趋势。此外，上气道阻力忽高忽低、肺水肿引起的传入呼吸刺激加强等，都可以引起呼吸调节不稳定而诱发CSA。

许多反射活动可以暂时性抑制中枢呼吸驱动而引起CSA，如肺牵张反射。近年来上气道局部反射活动在CSA发生中的作用颇受重视。现已证实，在睡眠时通过机械或化学的方法刺激实验动物咽喉部的感受器可抑制其呼吸；胃食管反流物刺激咽喉部是新生儿CSA的重要原因，可能与新生儿猝死有关。

二、阻塞性睡眠呼吸暂停与呼吸调节

（一）阻塞性睡眠呼吸暂停患者清醒状态下的呼吸调节功能

上气道的解剖狭窄是阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的一个重要原因，但单纯由于上气道狭窄不能解释以下现象：为何呼吸暂停只在睡眠时发生？为何OSA与CSA常常并存？许多OSA患者在解除上气道解剖上的狭窄以后OSA依然存在；某些患者在气管切开后由OSA转为CSA。以上现象提示功能性因素在OSA的发病中可能起更为重要的作用，OSA与CSA有着共同的发病基础。如前所述，CSA的发生系呼吸调节功能失调所致，因此推测OSA的发生与呼吸中枢控制功能异常也有密切关系。清醒状态下大部分OSA患者的呼吸中枢对低O₂与高CO₂刺激的反应性与正常人无差异。OSA患者的P0.1高于正常人。只有部分伴白天CO₂潴留的OSA患者，低O₂与高CO₂刺激的反应性降低。

（二）阻塞性睡眠呼吸暂停患者睡眠状态下的呼吸调节功能

尽管多数OSA患者在清醒状态下并无明显的呼吸异常，但并不能说明OSA的发生与呼吸调节功能异常无关。首先，清醒与睡眠是两个截然不同的生理状态，睡眠对呼吸调节功能具有重要影响；其次，呼吸暂停只在睡眠时发生，其清醒时的中枢驱动与反应性并不能代表睡眠状态下的情况。我们通过经鼻气管插管建立鼻咽通气道测定重度OSA患者在不同睡眠时相的呼吸驱动力与低O₂、高CO₂中枢反应性。发现OSA患者在NREM睡眠3期、4期，呼吸驱动力较清醒时无明显降低，上气道稳定性较其他睡眠时相好；进入REM与NREM睡眠1期、2期，P0.1明显降低，呼吸驱动减弱。这与OSA多在REM与NREM睡眠1期、2期发生，进入NREM睡眠3期、4期，睡眠呼吸暂停即明显减少的临床现象一致，NREM睡眠3期、4期上气道稳定性增加可能与呼吸驱动较强有关。在NREM与REM睡眠期，OSA患者呼吸中枢的低O₂与高CO₂敏感性在各睡眠时相均降低，从清醒到入睡，OSA患者呼吸中枢的低O₂与高CO₂敏感性降低幅度较正常人更大，呼吸中枢受抑制更为明显。特别是一些伴有白天CO₂潴留者，呼吸中枢对低O₂与高CO₂刺激的反应性几乎消失。

睡眠时OSA患者呼吸中枢调控异常的原因可能不同。有的系原发，即与遗传因素有关，有的系继发。呼吸中枢的低氧反应性可受遗传因素的影响，基因缺陷可以引起小鼠呼吸暂停。呼吸中枢反应性降低也可能继发于某些因素，例如反应钝化（初入高原者对低氧的反应性加强，久而久之，机体对低氧的环境逐渐适应，低氧反应的敏感性下降，反应阈值适应性升高，这种现象称为钝化）。经无创正压通气治疗后有所好转。

三、肺泡低通气与睡眠呼吸调节

PaCO₂是反映肺泡通气量大小的可靠指标。PaCO₂超过45mmHg即表示存在肺泡低通气（alveolar hypoventilation）。当 PaCO₂达到 50～70mmHg时，与其相伴的低氧血症可导致红细胞增多、肺动脉高压、肺心病、呼吸衰竭等一系列的病理生理改变与临床症状，称为肺泡低通气综合征（alveolar hypoventilation syndrome）。几乎所有能导致明显高碳酸血症的疾病都伴有睡眠低通气。慢性肺泡低通气的病因很多（表2-3-3），均系通过影响呼吸控制系统的一个或数个环节致肺泡低通气（表2-3-4）。临床上，常数种机制合并存在，且互为因果。睡眠对低通气有很大影响，肺泡低通气可以只在睡眠时发生，可以伴或不伴呼吸暂停与呼吸不足，业已存在的高碳酸血症与低氧血症在睡眠尤其是REM睡眠时恶化。根据ICSD-3的分类，睡眠相关肺泡低通气障碍包括肥胖低通气综合征（obesity hypoventilation syndrome，OHS）、先天性中枢性肺泡低通气综合征（congenital central hypoventilation syndrome，CCHS）、伴下丘脑功能障碍迟发性中枢性肺泡低通气（late-onset central hypoventilation with hypothalamic dysfunction）、特发性中枢性肺泡低通气（idiopathic central alveolar hypoventilation，ICAH）、药物或物质致睡眠相关肺泡低通气和疾病致睡眠相关肺泡低通气。

脑干功能或器质性病变多引起呼吸节律改变，尤以睡眠状态下显著。单纯代谢性呼吸控制功能异常者，其化学感受器对异常血气与酸碱度变化不能感受或虽能感受但不足以刺激脑干呼吸神经元发出足够强冲动以产生足够通气量，此种患者因其行为性控制系统、传导通路与效应器官均正常，有意识深呼吸尚可使通气量达到正常。但入睡后行为性调节功能减弱或消失，低通气常加重，尤以NREM睡眠的3期降低明显。表现为原发性呼吸性酸中毒与继发性碳酸氢盐增加。此类患者称为“不愿呼吸者”（won't breathe）。呼吸驱动的减弱可以源于先天异常，也可以后天获得。某些药物、慢性缺氧、高碳酸血症、一些影响脑干或外周化学感受器的疾病均可降低中枢对化学刺激的反应性。甲状腺功能减退也可降低呼吸驱动，是一个经常被忽视的低通气病因。CCHS是一种罕见的多发生于儿童的低通气疾病，其根本缺陷在于呼吸中枢不能对外周化学感受器传入的信号进行有效整合。PHOX2B基因与呼吸节律的形成有关，约2/3的CCHS患者存在这一基因的变异。这一途径可能在成人原发性肺泡低通气综合征（idiopathic alveolar hypoventilation syndrome，IAHS）的发病机制中也有一定的作用。

效应系统受损者，虽经有意识过度呼吸也不能达到正常的通气量，此类可称为不能呼吸者（can't breathe）。当患者脊髓、呼吸相关的神经、呼吸肌存在原发性损伤时，脑干呼吸中枢的调节不能完全代偿呼吸肌力量的不足，这部分患者就可能出现低通气。通常只有在膈肌功能显著受损（＞ 80%）时才会出现明显的通气不足。REM睡眠期间辅助呼吸肌如胸锁乳突肌张力减退，呼吸运动主要依赖膈肌，故REM睡眠期是这些患者最为脆弱的时候，因此，在患有神经肌肉疾病的患者中，不管是起初的夜间通气不足还是最终的白天呼吸衰竭，几乎都可以首先表现在REM睡眠期间。低通气从局限于REM睡眠到NREM睡眠，最终进展到白天的呼吸衰竭，其发展的快慢取决于呼吸肌受损的形式、原发疾病的进展速度、年龄、体重及是否合并急性呼吸道感染。肺、气道或胸壁病变患者，其呼吸做功增加，易发生低通气，最常见的例子就是慢性阻塞性肺疾病（COPD）。过度肥胖可作为一种机械负荷作用于呼吸系统，降低胸壁顺应性，但体重并不是肥胖低通气的唯一决定因素。大多数肥胖个体可通过呼吸驱动的代偿性增加维持正常的PaCO₂水平，只有少部分化学反应性降低的肥胖者才会有CO₂潴留，不改变体重与呼吸系统的物理性质，仅单纯地增加呼吸驱动就可改善低通气。最近有研究表明，瘦素缺陷的ob/ob小鼠常发生低通气，其呼吸中枢对高CO₂的反应性在清醒与睡眠时均减弱，而且这些异常改变在小鼠肥胖之前就已存在；若给小鼠人工补充瘦素，可同时纠正低通气与对高CO₂的低反应性。人体研究也发现，在预测高碳酸血症方面，血中的瘦素水平与体重指数的价值相当，前者甚至更好。OSA不仅见于大多数OHS患者，也可见于一些高碳酸血症者与轻度肥胖者，并且在OSA患者睡眠期间对其进行有效的持续气道正压通气（CPAP）治疗后，大多数白天低通气也随之缓解。睡眠期间发生的通气障碍如何导致白天的高碳酸血症目前还不得而知。一个可能的原因是慢性间歇性缺氧与高碳酸血症及睡眠剥夺相互作用使得白天的呼吸调节钝化，这一恶性循环使得呼吸中枢反应性下降，导致白天低通气。对高碳酸血症的OSA患者进行短时程CPAP，可提高中枢的化学敏感性。

原发性代谢性碱中毒者，其低通气属代谢性控制系统正常代偿，故称“不应呼吸者”（shouldn't breathe）。

第四节　认识睡眠呼吸障碍患者呼吸控制功能异常的意义

一、有助于进一步理解睡眠呼吸暂停综合征的发病机制

睡眠呼吸暂停是否发生取决于维持上气道扩张的力量能否对抗膈肌与其他胸壁呼吸肌产生的吸气负压。呼吸驱动愈强，则咽扩张肌的张力愈强，在吸气时咽部肌肉愈不易塌陷，睡眠呼吸暂停愈不易发生。相对而言，上气道肌肉受呼吸驱动降低的影响较大，当呼吸驱动降低到一定水平时，在强度上，胸壁呼吸泵肌肉吸气产生的咽腔负压占优势，在时间上，咽气道肌肉的活动迟于胸壁呼吸泵肌肉，因而力的平衡被打破，发生气道关闭；而在呼吸驱动水平较高时，上气道肌肉的活动占优势，气道开放。大量研究发现睡眠呼吸暂停均发生在呼吸驱动较低时。有证据表明，当上气道顺应性增加时，不依赖吸气负压的作用，单纯呼吸驱动降低即可引起上呼吸道阻塞。呼吸中枢对低O₂、高CO₂刺激敏感性的高低与睡眠呼吸暂停的结束有关，中枢反应低下者不易觉醒，睡眠呼吸暂停持续时间长。

二、有助于指导选择治疗方案与探索新的治疗途径

CPAP可以增加咽气道内的正压，维持肌肉的张力，降低呼吸负荷，防止气道塌陷，是目前治疗OSA最有效、应用最普遍的方法。OSA引起的血气与睡眠紊乱可使外周化学感受器钝化而延长呼吸暂停、加重CO₂潴留。积极纠正患者的低氧血症既可以预防OSA的相关并发症，也能够通过稳定呼吸中枢调节功能而改善病情。

悬雍垂腭咽成形术（uvulopalatopharyngoplasty，UPPP）是治疗睡眠呼吸暂停的主要手术方式之一，目的是去除上气道的解剖狭窄，但由于UPPP并不是针对根本发病机制的治疗方法，因而疗效有限。通过手术去除明显的上气道解剖狭窄可以扩大咽气道，降低吸气阻力负荷，在OSA患者的呼吸中枢对阻力负荷代偿性明显降低的情况下有利于改善病情。

吸入高CO₂气体，口服烟碱、乙酰唑胺及孕激素等具有呼吸兴奋作用的药物都有改善睡眠呼吸暂停的作用。寻找疗效更好、副作用小、不干扰睡眠的呼吸中枢兴奋性药物是OSA治疗中较有希望的发展方向之一。通过电刺激模拟呼吸驱动以增强上气道扩张肌的活动来治疗睡眠呼吸暂停从原理上讲是行得通的。已有研究发现下颌下电刺激可以在呼吸暂停发生时增强上气道肌肉张力，缩短呼吸暂停时间，但易引起觉醒、干扰睡眠，主要问题是应如何避免这些不利影响。为防止低呼吸驱动对OSA的不利影响，应避免饮酒、少用有呼吸抑制作用的药物；全身麻醉手术时要加强呼吸道的护理，以免发生窒息；上气道黏膜的局部麻醉可以消除一些上气道保护性反射的传入冲动而加重或诱发睡眠呼吸暂停，应予以注意。吸氧虽可在一定程度上改善OSA患者的睡眠缺氧，但可进一步抑制呼吸中枢驱动而加重睡眠呼吸暂停，如有必要，应在CPAP治疗的同时进行。

（韩芳）

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