第二节　临床研究常用的设计类型

一、随机对照试验

迄今为止，随机对照试验仍被认为是评价医疗保健干预措施的金标准。自从20世纪40年代《英国医学杂志》（The British Medical Journal，BMJ）首次发表随机对照试验以来，对于整个医学界的进步乃至于循证医学的诞生和发展起到了至关重要的作用。

随机对照试验的原理是基于因果推断的基本准则，通过对研究对象的随机分组确保了组间基本特征的均衡可比，减少了选择性偏倚，因此被认为是最为严谨的科研设计。随着方法学研究的进步，随机对照试验的类型也逐渐多样化，从随机双盲安慰剂对照试验发展到实效性随机对照试验、加载试验（add-on trial）、集团随机对照试验（cluster randomized controlled trial）单个病例随机对照试验、随机交叉试验、分层随机试验、技能型随机对照试验等不同类型，以适用于医疗保健干预措施的差异性，也应对了当前疗效评价领域从单纯的效力（efficacy）评价向效果（effectiveness）评价的转变。

然而，随机对照试验也有其局限性，主要包括研究结果的外推性受限，不能完全反映临床实践的真实情况，因为患者对治疗措施的偏爱或选择导致随机分组的伦理性受到质疑。由此，近年来学术界开始倡导观察性真实世界研究设计，来弥补随机对照试验的不足。

根据研究的性质，临床疗效评价研究分为干预性研究（临床试验）和观察性研究（分析性和描述性研究）。临床试验属于前瞻性干预性研究，是医疗干预措施评价的金标准，一般指随机对照试验，其中最严谨的是随机双盲、安慰剂对照试验。用于评价预防、治疗、康复措施的效果。由于干预性研究需要控制诸多影响评价的因素，也被称为理想状态下的研究，这种研究与现实世界的环境不同，因此，在理想状态下评价证明有效果的干预措施（效力）如何能够在现实世界场景下发挥作用，是近年来研究领域范式的转变，即鼓励开展基于现实世界（也称为真实世界）的效果研究。这两种类型的研究特征有所不同（见表2-1），研究者在设计阶段根据其目的，确定选择相应的研究范式。

表2-1　理想世界与现实世界研究（效力与效果比较）的特征

二、队列研究

队列研究属于观察性研究，分为同群组队列和不同群组队列，前者代表暴露组和非暴露组都来自同一个研究场所，而后者是指暴露组和非暴露组分别来自不同的研究场所。队列研究根据其时间顺序，分为回顾性队列、前瞻性队列和双向性队列（回顾加前瞻）设计。它与临床试验最大的区别在于分组的形成。临床试验是研究者根据研究目的不同人为地将事先设定好的两种或多种干预措施分配到不同的研究对象当中去，而队列研究是根据研究对象“自然”接受的各种暴露因素而分为不同的组别。比如，腰椎间盘突出症患者根据自身的就医行为分为外科手术暴露组、推拿治疗组、针灸治疗组、理疗组、牵引组等，这种分组不是根据研究目的来设定，而是根据现实当中的“自然暴露”而形成。可见，队列研究更加符合现实的临床情况，因此，也是真实世界研究当中最经典、最常见的研究设计类型。

队列研究在流行病学当中是非常经典的观察性研究设计类型，主要用于评价病因和危险因素，如评价吸烟与肺癌的关系、乙型肝炎病毒感染与原发性肝癌的关系等，近年来开始将其用于医疗干预措施的效果评价。例如，比较疫苗接种人群和未接种人群在某传染病发病率的差异，从而推断接种疫苗对于预防传染病的效果。

显然，在无法实施或难以实施随机对照试验的情况下，队列研究不失为一种良好的设计类型。在比较公认的牛津小组制定的循证医学的证据分级体系当中，队列研究的证据强度也仅次于随机对照试验。队列研究有其自身的优越性，比如评价某干预措施长期的疗效、特殊人群暴露于某干预措施的疗效、干预措施长期的副作用、外科领域的效果评价、新发突发传染病的疗效评价等。在疗效评价领域，某些特殊人群通常是不被纳入随机对照试验，如儿童、老年人、孕妇、严重肝肾功损害的患者等，因此，这类人群的循证医学证据就需要其他设计类型的证据来加以补充。在循证医学证据评价领域，采用GRADE证据分级体系当中就有将观察性研究证据进行证据级别升级的情况，比如设计严谨的观察性研究，当存在明显的效果或者剂量效应关系时，证据级别是可以提升1～2级。

三、病例对照研究

属于流行病学观察性研究中的回顾性研究，设计类型归属于分析性研究。它的设计原理是研究开始时观察的结局事件已经发生，分组的依据为是否发生了结局事件，然后回顾性地调查与结局事件相关的因素。这些因素可以是暴露因素，也可以是观察对象的基本特征或家族史。

比如，要了解感染新型冠状病毒（SARS-CoV-2，简称“新冠”）的患者发生死亡结局的相关因素，由此设计一项病例对照研究。那么，病例组就是确诊新冠感染死亡的病例（发生了死亡的结局事件），而对照组是确诊新冠感染而痊愈的患者，回顾性调查患者从发病至结局发生过程当中的所有相关信息，包括患者的人口学基本特征、实验室检查的各项生理、病理与病原学指标、发病时间地点、疾病严重程度、治疗措施等，进而分析两组患者的观察变量，了解哪些因素与患者死亡的发生相关联。需要注意的是，病例组和对照组应当是同一时期具有可比性的人群。通过比较病例与对照组的基本特征，就会发现死亡的患者通常是年龄偏大的，本身具有多种慢性基础疾病如糖尿病、肥胖、慢性阻塞性肺疾病等，这对于保护重点人群，及早治疗高危人群具有重要的临床指导意义。如果病例对照研究事先有初步的假设，比如想要探讨某治疗药物的副作用，那么就要排除组间由于混杂因素带来的偏倚和影响，这时，为了保证组间可比性，则通常可采用匹配的方法进行配对，比如说按照病例组的基本特征（如性别、年龄、居住地、病程等）去寻找与之相匹配而没有发生结局事件的患者作为对照组。

四、病例系列与个案报告

病例系列（case series）属于流行病学研究当中的描述性研究，是对具有某一特征的研究对象如同一种疾病的患者进行跟踪随访，观察其疾病发生、发展过程及其影响因素，探讨影响结局的相关因素，包括治疗或暴露因素。在干预措施疗效评价研究当中，病例系列可以为后续研究提供重要的参考价值，如初步的疗效评价为后续对照研究提供样本量估算的依据。同时，也可以观察患者对治疗的依从性、疾病的转归、探索干预相关的结局指标。对于新发突发传染病来说，病例系列是珍贵的初步证据，为筛选有效治疗措施提供极其重要的参考依据。对于罕见病来说，临床诊疗实践当中积累的病例系列将有可能成为医疗决策的重要依据。

个案报告（case report）在经典循证医学证据分级中归为五级证据。对于新发突发传染病来说，最初的个案报告是认识疾病特点和转归的重要线索，也是探讨医疗应急的依据。对个案报告的及时总结，有利于发现疗效和伤害的初级证据，疗效显著的案例可以为临床诊疗提供借鉴，而严重的伤害事件，如严重的不良反应，则会警醒人们对干预措施的安全性问题。在外科领域，个案报告往往是新术式发现的重要途径。国际上也有个案报告的国际报告规范，简称“CARE”（见www.equator-network.org）。

（刘建平）