第二篇 超声造影的基本原理
第三章 声学造影剂
第一节 声学造影剂的特性
一、声学造影剂的结构特点
目前各种放射学影像技术均常规应用造影剂。因为气体对超声波具有极强的反射和散射能力，所以微气泡造影剂成为超声造影成像技术的天然选择。1968年，Gramiak等首次观察到经导管注射含气盐水可使右室显影增强，由此揭开了心脏声学造影的序幕。在这一阶段，人们主要使用手振生理盐水或CO2发泡剂等方法制作的声学造影剂；其微泡直径较大、均一性不佳，难以通过肺循环。另外，因无外壳保护，微泡气体在血液中迅速弥散导致对比增强时间短暂，故仅能用于右心系统（右房、右室）显像。有学者将这一时期的造影剂称为第0代声学造影剂。1984年Feinstein等采用声振法制备得到稳定的微气泡才真正进入左心声学造影时代。目前常用的超声造影剂微泡外壳有：变性的白蛋白、脂质体、多聚体以及各种表面活性剂等。根据声学造影剂的结构特点（图3-1），我们将左心造影剂分为表3-1三个类型。
图3-1 声学造影剂微泡结构示意图
表3-1 声学造影剂发展史
类型Ⅰ（第一代造影剂）：
包裹空气的微泡。包裹造影微泡气体的材料种类繁多，大致可分为蛋白质外壳、脂质体外壳、多聚体外壳、表面活性剂等。例如，Albunex以及国产的东冠注射液均是由5%声振白蛋白溶液在高能量声波作用下形成的含空气微泡溶液。微泡外壳为受热变性的白蛋白分子通过二硫键交联而成，厚度15~40nm，低温下可稳定保存1年以上。白蛋白外壳类造影剂经静脉注射后，其主要代谢途径是在通过肝脏时被网状内皮系统吞噬而清除。Levovist是以半乳糖为基质的造影剂。通过棕榈酸盐降低微气泡表面张力获得其稳定性，使微气泡能够自由通过肺、心及其后的微循环，在血液中可以保持数分钟后溶解消失。
类型Ⅱ（第二代造影剂）：
微气泡的外壳构成与第一代声学造影剂相似，但其内包裹的气体与第一代声学造影剂不同，主要为高分子量、低血液溶解度的氟碳类或氟硫类气体。Porter等的研究表明造影剂微泡在血液中的稳定性与微泡内所含气体种类有关。因为空气在血液中的溶解性能较高，造影剂微泡内的空气易于通过蛋白外壳弥散入血，使得造影剂微泡变小或消失。另一方面，微泡的超声散射信号与其直径的6次幂成正比，故即使只有少量的空气外溢入血、微泡直径轻度变小，也会使微泡回声信号明显减弱。第二代声学造影剂微泡内的气体多为高分子量、低血液溶解度的含氟类气体，因此该类微泡造影剂在血液中的稳定性明显高于含空气微泡造影剂，其声学造影效果明显优于第一代声学造影剂，也就更易于实现经静脉心肌显像。
类型Ⅲ（第三代造影剂）：
特殊用途的微泡造影剂。主要用于靶向诊断或靶向治疗。
二、声学造影剂微泡的声学特性
超声探头发出的是一组连续的超声波脉冲，造影剂微泡弹性外壳在超声波的连续推动下不断发生变形。在超声波正压（正弦波）的作用下，微泡被压缩；而在随后到来超声波负压（负弦波）的作用下，微泡又迅速膨胀（图3-2）。如果超声探头发射的声波频率为3.5MHz，则微泡压缩-膨胀交替发生频率变为每秒三百五十万次，同时发出反射声波。一般而言，在低能量的超声波的作用下，微泡的压缩-拉伸是对称的，产生大量的基波信号。当超声波能量（常以机械指数表示，Mechanical Index）增强时，微泡的压缩-拉伸呈非对称的，导致回波信号波形畸变（图3-3）。造影剂微泡回波信号的波形畸变即意味着产生谐波（数倍于发射波频率的回波信号）。因此，在造影剂微泡反射的超声波回声信号中，除包含有大量的基波信号（与发射波频率一致的回波信号）外，还包含有微泡谐波信号。人体组织（线性散射体）在超声波的推拉振荡下也会产生少量谐波信号。因为造影剂微泡的非线性参数约为人体组织的几十倍甚至上百倍，这一比例意味着造影剂微泡所产生的谐波要比周围组织所产生的谐波信号强几十倍甚至上百倍。因此，选择性接收谐波信号将有助于提高超声图像的信噪比，使得到的造影超声图像更为清晰（称之为谐波成像技术，详见超声造影成像方法）。超声波能量继续增强，微泡破裂（图3-4）。因此，在连续超声波的作用下，将难以见到满意的超声造影图像（图3-5）。
图3-2 超声脉冲与微泡间的作用关系
图中红色正弦波代表超声波,红色小球代表超声波作用下的微泡。当正向波压作用于微泡时,微泡被压缩(A);随着正向波逐渐减小,微泡逐渐恢复至正常大小(B);当负向波作用于微泡时,微泡被拉伸(C)。微泡在超声波的交替作用下微泡不断地被压缩-拉伸
图3-3 造影剂微泡在超声波照射下发生非线性共振而产生谐波信号
在超声波的作用下微泡压缩与拉伸程度不对称
图3-4 机械指数（MI）与微泡间的关系
在极低机械指数作用下,微泡呈线性共振;在低至中等机械指数作用下,微泡呈非线性共振,并产生谐波信号,伴有部分微泡破坏;在高机械指数作用下,微泡完全破坏并产生瞬间的高能量发射
图3-5 超声波破坏造影剂微泡的实验
图为持续静脉滴注声学造影剂过程中,犬心脏乳头肌短轴切面观(前壁放大图像)。应用高机械指数双脉冲触发成像,经静脉注射声学造影剂后可观察到心肌显影(A),而紧接其后(约15ms)的第二个触发成像未见心肌显影(B)。提示:第一个脉冲在观察到心肌显影的同时破坏了心肌内造影剂微泡
三、造影剂微泡的血流动力学特性
超声造影成像是利用血管内的微气泡充当血流示踪剂来判定心肌等组织血流灌注强度和范围的。根据所用的造影微泡的粒子大小及其变形性，造影剂分为自由流体示踪剂（freeflowing tracers）和沉积示踪剂（deposit tracers）两类。
沉积示踪剂类造影微泡体积较大，在通过微循环时被嵌在微小动脉上，局部微泡嵌顿数量与局部血流量线性相关，因此，微泡数量（在声学造影图像上表现为视频回声强度）可反映局部血流量。因为这类造影剂不能通过肺循环，故经静脉注射不能产生左室或心肌显影；而经左房、左室内注射则可产生极好的心肌显像，并可实现心外其他脏器的声学显像。但是如果剂量选择不当（偏大时）则会产生明显的血流动力学异常，因此这类声学造影剂目前已较少使用。
自由流体示踪剂则不同，其粒子直径小于红细胞，可自由通过微循环。Keller等采用荧光标记方法观察声振白蛋白微泡在体行为，发现其血流动力学特点与红细胞相似。Tiemann等以靛青蓝绿稀释曲线为对照，发现Levovist经左冠状动脉前降支弹丸注射后通过时间与指示剂一致，两者相关系数高达0.98。Immer等通过电视显微镜观察甲褶毛细血管的方法，比较在冷负荷前后，静注Levovist对肢端微循环的影响。结果表明冷负荷前后肢端微循环血流速度变化是明显的，但注射Levovist后对这种变化无影响。以上系列实验证实新型左心声学造影剂可自由通过组织器官的微循环，因此可视为红细胞示踪剂。通过对这些自由流动于血管内的造影剂微泡回声信号的检测，我们就可以得到组织血流灌注信息。
声学造影开始阶段，人们主要是利用手振法或化学方法制备造影剂，所得的微泡浓度低、直径大、均一性差，是一种类似于沉积示踪剂的微泡。虽经左心途径注射可取得极好的声学显像效果，但因对血流动力学影响较大，难以用于临床研究。目前已获批准的商用造影剂的种类较多，多为自由流体示踪剂。