患者男性，17岁。2018年3月3日（5个月前）无明显诱因反复出现发热，最高体温38.2℃，以夜间为主，伴盗汗、下肢肌肉酸痛、精神不振、四肢乏力，予以输液、退热等对症治疗3天后好转。此后上述症状约2周左右出现1次，患者未进一步诊治。于2018年5月1日（3个月前）患者出现间断腹痛，伴呕吐，为胃内容物；5月13日就诊于当地某医院，诊断“幽门螺杆菌”感染，予以抗生素（具体不详）治疗1个月，腹痛症状消失。2018年6月下旬（2个月前）患者自觉四肢乏力，表现为上楼费力及行走缓慢，未诊治；6月29日出现记忆力减退，如入睡时找不到自己床铺；7月4日（1个半月前）出现反应迟钝，外出后找不回宿舍；7月5日其父亲发现患者近记忆力和定向力下降，经常忘记上次进餐情况、外出后不能自行找回病房和床位、不能找到卫生间、不知道自己在什么地方，并出现幻觉和胡言乱语，如“看到墙上有蜘蛛网”、说一些不存在的事。当地某医院查血钠偏低（具体不详），考虑“低钠血症”，予补钠治疗，症状未见好转。7月10日四肢无力加重，需他人搀扶行走，并出现尿失禁、阅读不能。患者遂就诊于西安市某医院，查颅脑MRI检查示“交通性脑积水”，腰穿结果示“脑脊液草绿色，糖、氯化物低，蛋白高，白细胞高”，考虑“中枢神经系统感染、脑积水”，予以“更昔洛韦0.25g/次、每日2次，美罗培南0.5g/次、每日3次，甲泼尼龙40mg/次、每日1次”治疗（总疗程10天）。7月12日（治疗2天）患者幻觉及尿失禁症状有所好转；7月16日复查腰穿，脑脊液结果较前无明显变化，考虑“结核感染”；7月23日（1个月前）患者就诊于某结核病医院，予以“异烟肼0.6g/次、每日1次，吡嗪酰胺0.5g/次、每日3次，利福平0.45g/次、每日1次，乙胺丁醇0.75g/次、每日1次，泼尼松10mg/次、每日3次”治疗，经抗结核治疗4周，患者症状仍进行性加重；8月17日患者出现头痛，伴呕吐数次，均为胃内容物，并再次出现尿失禁、反应迟钝、不主动和家人交流、问话仅能回答“嗯”。为求进一步诊治，患者就诊于笔者所在医院，急诊于2018年8月20日以“颅内感染、脑积水”收入神经内科监护室。患者自发病以来，精神状态及食欲欠佳，睡眠正常，大便4天未解，留置导尿，体重无明显变化。

2013年8月15日因“右眼肿胀、间断发热、全身散在紫癜及丘疹”于西安市某医院就诊，完善相关辅助检查（血常规示白细胞3.14×10 ⁹/L，血红蛋白101g/L，血沉38mm/h，血EBV-DNA定量11 800IU/ml，腹部超声示肝脾大；骨髓图片示粒系增生明显、粒细胞内颗粒增粗、网状细胞易见、有噬血现象），诊断“噬血细胞综合征，EB病毒感染”，予以“依托泊苷、地塞米松”化疗，共8次，自诉上述症状有所改善；2013年8月发现左耳后异常肿块，考虑为淋巴结肿大，于2016年6月行淋巴结活检（标本分别于不同时期送往6家不同医院进行病理诊断，具体结果见辅助检查）；患者鼻炎病史多年，2017年2月20日行鼻咽部黏膜活检，病理示“慢性炎症，考虑EB病毒感染”；否认“高血压、糖尿病、冠心病、房颤”等慢性病病史；否认肝炎、结核、伤寒等传染病病史；否认药物及食物过敏史；否认外伤及输血史；疫苗接种史不详。

生于陕西省宁强县，无外地久居史；否认疫水接触史；否认毒物及放射物接触史；否认冶游及吸毒史；否认吸烟饮酒史。

否认家族遗传性疾病病史及类似疾病史。

体温:37.3℃，脉搏:103次/min，呼吸:18次/min，血压:131/74mmHg。左耳后可见一长约1cm瘢痕；双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；心率103次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音及附加音；腹软，肠鸣音4次/min，腹部触诊未见痛苦表情；双下肢无水肿，足背动脉波动可扪及。神经系统检查:意识水平清醒，意识内容不完整，查体不配合，问话不答；眼球有追随动作，双侧瞳孔不等大，左侧直径约3.5mm，右侧直径约4.5mm，直接、间接对光反射迟钝，双侧鼻唇沟对称；四肢肌容积正常，无肌萎缩及肉跳，疼痛刺激四肢可有轻微屈曲动作，双侧腕关节屈曲，四肢肌张力增高，四肢腱反射活跃，双侧Babinski征阳性，双侧Chaddock征阳性；颈强，颏胸距超过5横指；其余查体不合作。

血红蛋白122g/L，中性粒细胞比例0.764，钾3.26mmol/L，钠129.9mmol/L，氯化物89.8mmol/L。

IL-6 9.4pg/ml；结核三项:金标 2弱阳性；真菌 D-葡聚糖294.2pg/ml；曲霉菌半乳甘露聚糖检测0.451μg/L；降钙素原、抗核抗体、血沉、结核杆菌特异性细胞免疫反应、人布鲁氏菌IgG、血和脑脊液自免脑相关抗体均未见明显异常。

白血病免疫分型:脑脊液中检出少量T细胞和NK细胞；脑脊液培养阴性；脑脊液 EBV-DNA 230 000IU/ml；IgA 4.17mg/dL，IgG 101mg/dL，IgM 1.35mg/dL；高通量基因检测EBV Unique reads检测值:①第1次（2018-8-17）:3807；②第2次（2018-9-6）:628。

重度异常脑电图:背景节律以δ节律为主，混有部分θ节律；生理性睡眠周期消失；α波泛化。

①第1次（2016-7-25）:淋巴组织反应性增生；抗酸染色阳性。②第2次（2017-2-15）:抗酸染色未找到抗酸杆菌，结核分枝杆菌DNA检测阴性。③第3次（2017-5-18）:淋巴结反应性增生伴灶状坏死。④第4次（2018-7-31）:高度可疑霍奇金淋巴瘤（混合细胞型）；原位杂交结果:EBER（+），抗酸染色阴性。⑤第5次（2018-8-16）:淋巴结反应性增生。⑥第6次（2018-8-23）（图12-1）:淋巴结符合EB病毒感染相关的淋巴组织增殖性疾病，并合并结核；不除外霍奇金淋巴瘤可能。

①鼻咽部黏膜活检病理（2017-2-20）:慢性炎症，考虑EB病毒感染；②腮腺活检病理（2018-7-28）:涎腺组织内淋巴组织增生，倾向炎症性病变；③骨髓穿刺（2018-8-24）:全片以成熟阶段中性粒细胞及成熟淋巴细胞为主。

①脑MRI平扫（2018-7-10）（图12-2）:脑桥右侧陈旧腔隙梗死；幕上脑积水，脑室周围间质水肿。②脑MRI平扫（2018-7-18）（图12-3）:脑积水较上次MRI减轻。③脑增强MRI（2018-8-2）（图12-4）:脑膜强化，部分呈结节样强化；幕上脑室积水。④脑增强MRI（2018-8-22）（图12-5）:交通性脑积水?颅内感染?⑤脑增强MRI（2018-9-7）（图12-6）:与上次MRI相比脑积水增多，颅内感染可能性大。⑥头部CT平扫（2018-8-18）:脑室系统扩张，考虑脑积水；双侧上颌窦炎症。

ECG示窦速、心室高电压；超声检查:心脏超声正常，脾大，双肾皮质回声稍增强，右肾轻度积水，右颈部、锁骨上少许轻度肿大淋巴结；胸腹增强CT示肺动脉主干增宽，心包少许积液，肝右后叶异常强化结节，肝右叶点状钙化灶；脾大，脾静脉曲张，盆腔积液；颈胸腰MRI未见明显异常（图12-7、图12-8、图12-9）。

头痛、颈强，定位于脑膜；反应迟钝，记忆力、定向力下降，定位于高级皮质；四肢腱反射活跃，四肢肌张力增高，双侧病理征阳性，定位于双侧锥体束；双侧瞳孔不等大，对光反射迟钝，定位于脑干动眼神经核或动眼神经；小便失禁定位于旁中央小叶或其下行纤维。结合颅脑磁共振，综合定位于脑、脑脊膜、脑脊液循环通路。

患者少年男性，亚急性起病，进行性加重，总病程5个月余。结合患者发病过程和既往史，诊断主要考虑中枢神经系统感染。患者主要临床表现为反复发热，发病初期有乏力、盗汗等结核中毒症状，查体有脑膜受累体征，多次腰穿脑脊液检查提示白细胞数升高、蛋白升高、糖和氯化物降低，颅脑磁共振增强可见脑膜广泛弥漫性强化，首先考虑中枢神经系统感染。患者脑脊液糖明显降低，血清结核三项有2项阳性，支持结核感染。病程中患者出现高热，予激素治疗后体温下降不明显（图12-10），虽经抗结核治疗（共5周），但患者症状仍进行性加重，提示抗结核治疗无效。患者有精神行为异常、反应迟钝、记忆力及定向力下降、双侧锥体束征，提示有脑实质损害。入院后完善相关辅助检查，进行病毒、布鲁氏菌、结核等感染指标筛查。患者脑脊液EBVDNA明显升高，血和脑脊液多种抗EBV抗体阳性（见表12-2），结合患者既往EB病毒感染史和淋巴结活检结果，EB病毒感染明确，故该患者定性考虑为中枢神经系统EB病毒感染，需与以下两种疾病鉴别。

免疫因素、各类病原体感染、药物相关性、移植反应、遗传相关性因素等均可引起反应性淋巴细胞增生，累及中枢神经系统可出现脑实质损害表现。该患者少年男性，既往有EB病毒感染病史，耳后淋巴结活检病理提示高度怀疑霍奇金淋巴瘤，头颅MRI可见脑膜广泛强化，部分部位呈团块样结节样强化，脑脊液糖明显降低，需考虑肿瘤可能。脑脊液白血病免疫分型可见少量T细胞和NK细胞，提示有免疫反应。患者发病以来一直应用激素治疗，淋巴瘤对激素敏感，脑脊液细胞学检测虽未见异形淋巴细胞或肿瘤细胞，仍不可排除此病可能。

结缔组织疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、血管炎等疾病均可引起外周和中枢神经系统损害。患者少年男性，无口干、眼干、关节炎、皮肤瘙痒等结缔组织疾病的临床表现及风湿免疫相关病史，入院查风湿相关检查未见异常，考虑此病可能性不大。

入院后完善相关检查，多次腰穿脑脊液化验提示白细胞升高、蛋白升高，糖、氯化物降低，给予异烟肼0.6g/次、每日1次，利福平0.45g/次、每日1次，吡嗪酰胺0.5g/次、每日3次，乙胺丁醇0.75g/次、每日1次，泼尼松10mg/次，每日3次治疗。患者入院以来间断发热（图12-10），体温最高41℃，查体呈双侧腕关节屈曲，双上肢强直状态（图12-11）。8月23日给予甲泼尼龙80mg/次，每12小时1次，发热较前好转。8月27日患者再次出现高热，体温达40℃。考虑患者经5周抗结核治疗，腰穿脑脊液指标及临床表现均无明显好转，并结合患者既往病史及EB病毒相关检查，考虑病毒感染可能性大，遂停用抗结核治疗，加用阿昔洛韦、丙球治疗。患者于8月22日行头颅磁共振提示:脑积水、交通性可能性大，但不排除四脑室出口梗阻可能。9月7日复查头颅MRI提示脑积水较前加重，请神经外科会诊，建议外科内镜三脑室造瘘、中脑导水管支架、V-P分流术，家属拒绝。9月9日家属要求加用更昔洛韦0.25g/次，每12小时1次，症状未见好转。家属于9月12日要求出院。

EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）属于人疱疹病毒γ亚科的DNA病毒，是一种嗜人类淋巴细胞的疱疹病毒，可侵袭宿主的B淋巴细胞、T细胞和NK细胞。1964年由Epstein等首次发现。主要通过唾液传播，也可经输血传染。EBV感染在全球范围内普遍存在，通常发生在儿童期，多数病例呈自限性，预后良好。少数患者于急性期后发展为慢性感染，即慢性活动性 EB 病毒（chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV）感染。

EBV感染可导致各种淋巴细胞增殖性疾病，包括非肿瘤性增殖性疾病和肿瘤性疾病，前者包括传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis，IM）、慢性活动性EBV感染、EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（Epstein-Barr virus related hemophagocytic lymphohistiocytosis，EBV-HLH）；后者包括伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）、霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）、鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）等，以及免疫缺陷患者感染EBV后多发的淋巴组织增殖性疾病（lymphoproliferative disease，LPD）。

CAEBV感染是一种罕见并常致命的疾病。它是一种EBV相关的，多相的，临床表现为传染性单核细胞增多症类似症状:发热，淋巴结肿大、肝脾肿大和肝转氨酶升高为特征的疾病。文献报道CAEBV感染后主要临床症状出现的频率依次为发热（100%）、肝功能异常（90%）、脾大（90%）、淋巴结病（50%）、血小板减少症（50%）、贫血（48%）、皮疹（28%）、口腔溃疡（18%）等。致死并发症为噬血细胞综合征、心肌炎、肝衰竭、间质性肺炎、中枢神经浸润等。

根据诊断标准（表12-3），本例患者考虑诊断为慢性活动性EB病毒感染（chronic active epstein-barr virus infection）中枢神经系统受累。

目前CAEBV的发病机制尚不明确，主要与宿主细胞免疫异常有关。健康个体中，EBV感染人体后，在休眠记忆B细胞处于潜伏状态。某些特殊易感个体内，EBV感染后可使T细胞、NK细胞或B细胞克隆性增生。

CAEBV根据外周血中感染细胞的主要类型分为T细胞型、NK细胞型、B细胞型及混合细胞型，多以前两者为主。T细胞型的主要表现为发热及高滴度EBV相关抗体，其病理机制主要是T细胞激活及细胞因子释放导致了严重的炎症反应；NK细胞型主要表现为蚊虫过敏和相应的皮肤损害，骨髓及外周血中大颗粒样异常淋巴细胞增多及IgE滴度升高，且其染色体异常者较T细胞型多见；EBV致B细胞活化是造成淋巴细胞瘤样肉芽肿的潜在机制。在日本和东亚其他国家的无免疫缺陷患者中，CAEBV感染以EBV感染的T细胞或NK细胞克隆扩增为特点，T细胞型CAEBV预后更差。

EBV感染后使扁桃体中表达EBV蛋白（潜伏Ⅲ型）的初始B细胞分化，并使生化中心中表达EBV蛋白（潜伏Ⅱ型）的B细胞向记忆B细胞分化成表达潜伏Ⅰ型的增殖型记忆B细胞（病毒基因潜伏于此型细胞中）。在受感染的记忆B细胞库中，EBV可以重新激活产生病毒的裂解复制（此过程可能存在B细胞受体参与）。已经证明自然杀伤（NK）细胞优先识别进行EBV裂解复制的B细胞，通过上调MICA/B和ULBP配体，和NKG2D受体一起参与此过程。在少部分受感染个体中，EBV蛋白（潜伏Ⅰ型）Burkitt淋巴瘤细胞系可通过BNT3A1的作用刺激Vγ9Vδ2T细胞。在霍奇金淋巴瘤细胞系中，NK细胞可识别EBV蛋白（潜伏Ⅱ型），推测CD1d表面的糖脂可能参与此过程的发生。因此，细胞毒性淋巴细胞可针对EBV感染不同阶段进行免疫应答。

关于CAEBV目前尚无有效治疗手段，主要包括以下阶段:①应用阻碍DNA多聚酶合成的药物，如阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷等；②应用细胞因子，如INF-α、INF-β、IL-2等；③肾上腺皮质激素或静脉注射丙种球蛋白等；④应用抗肿瘤药物，如CHOP方案化疗等；⑤早期积极治疗并发症；⑥免疫重建，如骨髓或外周血干细胞移植；⑦单克隆抗体治疗，如输注自体或供体EBV特异性CTL细胞均可取得一定效果。

总体来看CAEBV预后较差，50%以上的患者从首发症状出现后5年内因严重并发症而死亡，主要死亡原因包括肝衰竭、心脏衰竭、各种类型的淋巴异常增殖性疾病、机会性感染及淋巴组织细胞增生性噬血综合征等。

出院后1个月电话随访患者家属，家属诉患者目前临床表现较出院无明显改变，仍有间断发热。

慢性活动性EB病毒感染中枢神经系统受累

慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）会出现进行性加重的体液和细胞免疫缺陷，继发机会性感染和淋巴瘤。患者脑脊液蛋白明显升高，所以有无继发结核等特殊感染及淋巴瘤改变，还需辅助检查，如基因二代测序和脑脊液病理等证实。该患者头颅影像的演变过程，后期以脑萎缩和脑积水、软膜和硬膜强化为主，不符合颅内占位性病变特点，更符合颅内感染性病变。在治疗方面，该患者脑积水问题突出，患者出现去皮质状态，但因家属拒绝脑室分流术导致预后不良。另外糖皮质激素的应用可能会干扰诊断。CAEBV预后极差，约50%患者会在4~5年内死亡。

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