苯妥英+奥利司他（phenytoin+orlistat）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用，但是需要监测苯妥英的血药浓度（C）；Lexicomp列入C级，认为奥利司他能够降低口服抗癫痫药物（包含苯妥英）的血药浓度。

临床证据：

Melia等［1］通过12例健康受试者参与的一个随机盲法安慰剂双交叉对照试验，考察了奥利司他降低饮食中脂肪的吸收对苯妥英钠吸收的影响。结果发现，奥利司他120mg tid达稳态后使饮食中的脂肪吸收降低30%，但是对单剂量300mg苯妥英的药动学过程没有明显影响。

作用机制：

无相互作用。

证据级别：

R

参考文献

1. Melia AT，Mulligan TE，Zhi J.The effect of orlistat on the pharmacokinetics of phenytoin in healthy volunteers.J Clin Pharmacol，1996，36（7）：654-658.

苯妥英+丙戊酸（phenytoin+valproic acid）

口服+口服

临床建议：

临床可以合用，但要注意监测苯妥英的毒副作用（C）；Lexicomp列入C级，认为长期合用丙戊酸能升高游离苯妥英的血药浓度，降低总的苯妥英的浓度；合用苯妥英能降低丙戊酸的血药浓度。

临床证据：

Carvalho等［1］报道了1例患儿因为苯妥英和丙戊酸相互作用导致的苯妥英中毒病例。患者为12岁男童，患有难治性癫痫综合征，在合用了苯妥英、丙戊酸和拉莫三嗪后出现了苯妥英中毒（血浆中浓度为21.92μg/ml）。降低苯妥英的剂量，严密监护患者，24小时后患者的中毒症状消失。作者推测是丙戊酸与苯妥英竞争血浆蛋白结合和抑制苯妥英的代谢，导致苯妥英的游离药物浓度升高。提示临床应该谨慎合用苯妥英和丙戊酸。

作用机制：

推测是丙戊酸与苯妥英竞争血浆蛋白结合和抑制苯妥英的代谢，导致苯妥英的游离药物浓度升高。

证据级别：

C

参考文献

1. Carvalho IV，Carnevale RC，Visacri MB，et al.Drug interaction between phenytoin and valproic acid in a child with refractory epilepsy：a case report.J Pharm Pract，2014，27（2）：214-216.

苯妥英+泊沙康唑（phenytoin+posaconazole）

口服+口服

临床建议：

临床应该避免合用（A）；Lexicomp列入D级，认为唑类抗真菌药物能够升高苯妥英的血药浓度，而苯妥英能够降低唑类抗真菌药物的血药浓度，导致抗真菌治疗失败。

临床证据：

Krishna等［1］设计了一个36例健康男性参与的随机开放平行对照试验，受试者服用泊沙康唑200mg/d或者苯妥英钠200mg/d或两者合用共10天。结果发现，药物达稳态后，与单用相比，合用苯妥英使泊沙康唑的Cmax降低44%，AUC0→24h减少52%，口服清除率增加90%。提示临床应该避免两药合用，以免引起抗真菌治疗失败。

作用机制：

苯妥英通过酶诱导作用而提高泊沙康唑的口服清除率。

证据级别：

R

参考文献

1. Krishna G，Sansone-Parsons A，Kantesaria B.Drug interaction assessment following concomitant administration of posaconazole and phenytoin in healthy men.Curr Med Res Opin，2007，23（6）：1415-1422.

苯妥英+长春瑞滨（phenytoin+vinorelbine）

口服+注射

临床建议：

临床可以合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

体外研究发现，苯妥英钠能选择性地提高长春花属抗肿瘤药对敏感或多药耐药人类肿瘤细胞的微管毒性。Hutson等［1］采用体内方法考察了长春瑞滨（30mg/m2iv）和苯妥英（po）不同剂量合用对难治性实体瘤的疗效。结果发现，两者合用耐受性良好，虽然肿瘤治疗反应没有明显的改善，但是延长患者的带瘤生存期。

作用机制：

苯妥英可能提高长春花属抗肿瘤药对肿瘤细胞的微管毒性。

证据级别：

R

参考文献

1. Hutson TE，Ganapathi R，Elson P，et al.PhaseⅠ trial of vinorelbine and diphenylhydantoin in patients with refractory carcinoma.Invest New Drugs，2004，22（3）：277-284.

苯妥英+伏立康唑（phenytoin+voriconazole）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，合用时应根据患者的体重调整伏立康唑的剂量，400mg bid（体重＞40kg）或200mg bid（体重＜40kg），静脉维持剂量为5mg/kg q12h，同时检测苯妥英的血药浓度（P）；伏立康唑（威凡）说明书建议“应尽量避免同时伏立康唑和苯妥英合用，除非经权衡后利大于弊。建议严密监测苯妥英的血药浓度”；Lexicomp列入D级，认为唑类抗真菌药物能够升高苯妥英的血药浓度，而苯妥英能够降低唑类抗真菌药物的血药浓度，导致抗真菌治疗失败。

临床证据：

伏立康唑通过CYP2C9、CYP2C19和少量经CYP3A4代谢。Purkins等［1］设计了36例健康男性参加的一个随机安慰剂平行对照研究（伏立康唑+苯妥英和伏立康唑+安慰剂）。结果发现，持续给予苯妥英可使伏立康唑的AUC减少70%，Cmax降低50%，而伏立康唑的剂量加倍为400mg可以抵消这一诱导效应；持续给予伏立康唑也使苯妥英的AUC减少80%，Cmax降低70%。提示临床应尽量避免合用苯妥英和伏立康唑。

作用机制：

苯妥英通过诱导CYP而加快伏立康唑的代谢。

证据级别：

R

参考文献

1. Purkins L，Wood N，Ghahramani P，et al.Coadministration of voriconazole and phenytoin：pharmacokinetic interaction，safety，and toleration.Br J Clin Pharmacol，2003，56（Suppl 1）：37-44.

苯妥英+喹硫平（phenytoin+quetiapine）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，必要时增加喹硫平剂量至常规剂量5倍，而停用苯妥英后7～14天内要降至常规剂量（P）；Lexicomp列入D级，认为苯妥英能强烈诱导CYP3A4降低喹硫平的血药浓度。

临床证据：

喹硫平主要通过CYP3A4代谢，喹硫平（阿斯利康）说明书综合分析认为，合用苯妥英（100mg tid）使喹硫平（250mg tid）的Cmax降低73%，AUC减少81%。Wong等［1］研究发现，苯妥英使喹硫平的消除加快约5倍。提示临床应谨慎合用，及时调整喹硫平的剂量，以免造成精神病的治疗失败。

作用机制：

苯妥英通过酶诱导作用而加快了喹硫平的体内消除。

证据级别：

R

参考文献

1. Wong YW，Yeh C，Thyrum PT.The effects of concomitant phenytoin administration on the steady-state pharmacokinetics of quetiapine.J Clin Psychopharmacol，2001，21（1）：89-93.

苯妥英+氯沙坦（phenytoin+losartan）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；不同的说明书建议略有不同，或避免合用，或调整剂量；Lexicomp列入D级，认为苯妥英诱导CYP2C9加快氯沙坦（CYP2C9底物）的代谢，降低其血药浓度。

临床证据：

苯妥英和氯沙坦都是CYP2C9底物。Fischer等［1］设计了一个16例健康受试者参与的随机三周期交叉对照研究，受试者服用氯沙坦或者苯妥英或者氯沙坦+苯妥英共10天。结果发现，氯沙坦对苯妥英的代谢没有影响，苯妥英使氯沙坦的AUC0→24h增加17%，使氯沙坦代谢物E3174的AUC0→24h从（1254±256）ng·h/ml减至（466±174）ng·h/ml，氯沙坦转化为E3174的速率从（1.91±0.8）ml/（h∙kg）降至（0.62±0.4）ml/（h∙kg）。提示苯妥英能影响氯沙坦的药动学过程，临床应谨慎合用。

作用机制：

不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Fischer TL，Pieper JA，Graff DW，et al.Evaluation of potential losartan-phenytoin drug interactions in healthy volunteers.Clin Pharmacol Ther，2002，72（3）：238-246.

苯妥英+罗库溴铵（phenytoin+rocuronium bromide）

口服+静脉

临床建议：

临床可以合用，短暂合用需要监测罗库溴铵的肌松作用（C）；Lexicomp列入C级，认为苯妥英具有神经细胞膜稳定作用，开始合用时能增强罗库溴铵的神经-肌肉阻断作用（非去极化作用），长期合用则能降低肌松作用。

临床证据：

Hernández-Palazón等［1］通过36例全麻患者参与的对照研究发现，长期给予苯妥英能够延长罗库溴铵的肌松维持时间；也缩短患者的肌力恢复时间，未服用苯妥英的对照组肌力恢复时间为（8.3±1.7）分钟，而苯妥英组为（6.7±2.3）分钟。提示临床可以根据情况选择合用。

作用机制：

可能与苯妥英的膜稳定作用有关，机制不详。

证据级别：

R

参考文献

1. Hernández-Palazón J，Tortosa JA，Martínez-Lage JF，et al.Rocuronium-induced neuromuscular blockade is affected by chronic phenytoin therapy.J Neurosurg Anesthesiol，2001，13（2）：79-82.

苯妥英+洛匹那韦／利托那韦（phenytoin+lopinavir/ritonavir）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；厂家说明书建议避免每日一次的药物剂型与苯妥英合用，密切监测苯妥英的血药浓度；Lexicomp列入D级，认为苯妥英能降低利托那韦和洛匹那韦的血药浓度，利托那韦能升高苯妥英的血药浓度，洛匹那韦能降低苯妥英的血药浓度。

临床证据：

洛匹那韦/利托那韦是CYP3A4抑制剂和底物，而苯妥英是CYP3A4诱导剂，也是CYP2C9/CYP2C19底物。Lim等［1］通过24例健康受试者参与的一个随机开放多剂量研究发现苯妥英（300mg qd共11天）能通过诱导CYP3A4加快洛匹那韦（400mg bid共11天）清除（AUC减少30%，Cmin降低20%～50%），而且不被低剂量利托那韦（100mg bid共11天）抑制CYP3A4的作用（这是利托那韦在复方中的主要作用）所抵消；洛匹那韦/利托那韦通过诱导CYP2C9使苯妥英清除加快（AUC减少23%，Cmin降低20%～50%）。对于这个复杂的相互作用结果，临床合用时应该密切监测血药浓度，剂量应个体化。

作用机制：

苯妥英能通过诱导CYP3A4加快洛匹那韦清除，小剂量利托那韦对CYP3A4的抑制作用不能抵消苯妥英的诱导作用；洛匹那韦（而不是利托那韦）可诱导CYP2C9加快苯妥英清除。

证据级别：

R

参考文献

1. Lim ML，Min SS，Eron JJ，et al.Coadministration of lopinavir/ritonavir and phenytoin results in two-way drug interaction through cytochrome P-450 induction.J Acquir Immune De fi c Syndr，2004，36（5）：1034-1040.