贝达喹啉+奈韦拉平（bedaquiline+nevirapine）_药物相互作用基础与临床（第3版）-QQ阅读女频青春网

上QQ阅读APP看书，第一时间看更新

白藜芦醇+依托泊苷（resveratrol+etoposide）

体外+体外

临床建议：

根据有限的体外研究结果，临床可以尝试合用（C）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

体外研究显示白藜芦醇在头颈鳞状细胞癌（HNSCC）细胞系中显示出抑制肿瘤生长的作用，并与依托泊苷在三种细胞系中诱导细胞凋亡和坏死具有协同。而在复发/远端转移性HNSCC患者中，依托泊苷是有限的治疗选择之一。Heiduschka等［1］通过体外细胞系研究，考察了白藜芦醇是否能够增强依托泊苷体外抑制增殖的作用。在三种HNSCC细胞系中建立依托泊苷和白藜芦醇的剂量-反应曲线。以固定剂量比进行药物组合，通过组合指数法分析结果。采用流式细胞仪进行凋亡细胞的检测。结果发现，在三种细胞系中，两种化合物的组合对治疗显示出剂量和时间依赖性的生长抑制，随着时间的推移，呈现显著的治疗协同效应。提示合用白藜芦醇和依托泊苷能够增强疗效，临床可以根据需要选择合用。

作用机制：

不详。

证据级别：

参考文献

1. Heiduschka G，Bigenzahn J，Brunner M，et al.Resveratrol synergistically enhances the effect of etoposide in HNSCC cell lines.Acta Otolaryngol，2014，134（10）：1071-1078.

白消安+甲硝唑（busulfan+metronidazole）

注射+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp列入D级，认为甲硝唑能升高白消安的血药浓度，增加毒性，如果合用应密切监测白消安毒性。

临床证据：

Gulbis ［1］报道了1例7岁的男孩因脊髓发育不良继发急性髓样白血病，静脉应用白消安（进行血药浓度监测），同时应用氯法拉滨和塞替派进行脐带血移植前的准备。当患者在应用第1个剂量的白消安0.5mg/kg后口服甲硝唑，结果发现，白消安的清除率降低46%。第2个剂量的白消安输注完毕后发现血药浓度高出了治疗窗，不得不暂时停用白消安。作者认为甲硝唑能影响谷胱甘肽S-转移酶（GST），白消安在体内消除需要GSTA1，两者可能存在潜在的药动学相互作用，临床应该谨慎合用。

作用机制：

推测甲硝唑影响谷胱甘肽S-转移酶（GST）而减慢了白消安的体内消除。

证据级别：

参考文献

1. Gulbis AM，Culotta KS，Jones RB，et al.Busulfan and metronidazole：an often forgotten but signi fi cant drug interaction.Ann Pharmacother，2011，45（7-8）：e39.

白芷提取物+地西泮（dahurian angelica root+diazepam）

注射+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Ishihara等［1］通过动物实验发现，白芷提取物10mg/kg iv能使地西泮的Cmax升高4倍，而不影响其AUC和消除速率。推测地西泮的消除速率是依靠肝脏的血流灌注率，即地西泮的清除率主要受肝脏血流灌注的影响，而不受肾脏清除率的影响。而大剂量的白芷提取物可能影响了肝脏灌流，导致循环血药浓度的峰值升高。另外，白芷提取物可与苯二氮类受体结合，发挥激动剂的作用，可能从药动学和药效学两个方面发挥拟地西泮样作用［2］。提示临床应该谨慎合用白芷和地西泮。

作用机制：

不详。

证据级别：

参考文献

1. Ishihara K，Kushida H，Yuzurihara M，et al.Interaction of drugs and Chinese herbs：pharmacokinetic changes of tolbutamide and diazepam caused by extract of Angelica dahurica.J Pharm Pharmacol，2000，52（8）：1023-1029.

2. Bergendorff O，Dekermendjian K，Nielsen M，et al.Furanocoumarins with af fi nity to brain benzodiazepine receptors in vitro.Phytochemistry.1997；44（6）：1121-1124.

白芷提取物+甲苯磺丁脲（dahurian angelica root+tolbutamide）

注射+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）；Lexicomp没有相关信息。

临床证据：

Ishihara等［1］通过动物实验发现，白芷提取物10mg/kg iv能使甲苯磺丁脲的t1/2延长，清除率降低。实验证实，白芷提取物中的呋喃香豆素能够抑制多种CYP同工酶，推测白芷通过抑制CYP2C9而减慢了甲苯磺丁脲的代谢。提示临床谨慎合用甲苯磺丁脲和白芷类中药。

作用机制：

推测白芷通过抑制CYP2C9而减慢了甲苯磺丁脲的代谢。

证据级别：

参考文献

班布特罗+琥珀胆碱（bambuterol+succinylcholine）

口服+注射

临床建议：

临床应该谨慎合用（P）。Lexicomp列入C级，认为班布特罗能升高琥珀胆碱的血药浓度，增强其活性。

临床证据：

班布特罗是一个前药，需要在血浆中经胆碱酯酶水解为有活性的特布他林发挥作用，这个水解过程会选择性地抑制血浆胆碱酯酶，而这个酶也是水解琥珀胆碱的关键酶。Staun等［1］通过39例全麻手术的患者参与的一个随机双盲安慰剂对照试验，考察了班布特罗对琥珀胆碱引起的神经肌肉阻滞作用的影响。在全麻前10～16小时，13例患者给予班布特罗10mg，12例给予班布特罗20mg，14例给予安慰剂。诱导麻醉后给予琥珀胆碱1mg/kg，然后给予尺神经最大的4个成串刺激，测定拇收肌的张力，记录收缩起始时间和持续时间。结果发现，与安慰剂组相比，服用班布特罗10mg、20mg的患者的平均肌张力恢复时间延长了30%～50%。提示班布特罗可能通过减慢琥珀胆碱的代谢而强化了其肌松作用，临床应该谨慎合用。

作用机制：

推测班布特罗可能通过减慢琥珀胆碱的代谢而强化其肌松作用。

证据级别：

参考文献

1. Staun P，Lennmarken C，Eriksson LI，et al.The influence of 10mg and 20mg of bambuterol on the duration of succinylcholine-induced neuromuscular blockade.Acta Anaesthesiol Scand，1990，34（6）：498-500.

贝达喹啉+利福喷丁（bedaquiline+rifapentine）

口服+口服

临床建议：

临床应该避免合用（A）；Lexicomp列入X级，认为利福喷丁强烈诱导CYP3A4显著加快贝达喹啉的代谢，降低血药浓度。

临床证据：

贝达喹啉是一个新型的抗结核治疗药物，经CYP3A4代谢为活性较低的代谢产物M2。其终末半衰期极长（5～6个月），评估其药物相互作用会很复杂。利福平和利福喷丁这两种抗结核药物，被用于缩短抗结核治疗疗程，同时也是CYP3A4强诱导剂。Svensson等［1］预测了利福平或利福喷丁多剂量给药对贝达喹啉和其代谢产物M2达稳态后药代动力学的影响。贝达喹啉和M2的药代动力学数据是从第一阶段的研究中获取，该阶段的研究招募了32例受试者，每人给予2个剂量的贝达喹啉，或在此基础上加用多剂量的利福平或利福喷丁。在贝达喹啉每剂量给药后的第14天采样，使用非线性混合效应模型进行药代动力学分析。结果发现，合用利福喷丁使贝达喹啉清除率增加3.96倍，合用利福喷丁显著诱导贝达喹啉代谢产物M2的清除。预测合用多剂量的利福喷丁可以使贝达喹啉和M2的平均稳态浓度分别减少79%和75%。通过增加贝达喹啉的剂量来减轻这种药物相互作用，会导致在治疗的前几周内M2浓度的显著升高。提示利福喷丁能显著降低贝达喹啉浓度。与目前治疗敏感型结核的指南相一致，临床应该避免合用。

作用机制：

利福喷丁能诱导CYP3A4而显著降低贝达喹啉浓度。

证据级别：

参考文献

1. Svensson EM，Murray S，Karlsson MO，et al.Rifampicin and rifapentine significantly reduce concentrations of bedaquiline，a new anti-TB drug.J Antimicrob Chemother，2015，70（4）：1106-1114.

贝达喹啉+利福平（bedaquiline+rifampicin）

口服+口服

临床建议：

临床应该避免合用（A）；Lexicomp列入X级，认为利福平强烈诱导CYP3A4显著加快贝达喹啉的代谢，降低血药浓度。

临床证据：

贝达喹啉是一个新型的抗结核治疗药物，经CYP3A4代谢为活性较低的代谢产物M2。其终末半衰期极长（5～6个月），评估其药物相互作用会很复杂。利福平和利福喷丁这两种抗结核药物，被用于缩短抗结核治疗疗程，同时也是CYP3A4强诱导剂。Svensson等［1］预测了利福平或利福喷丁多剂量给药对贝达喹啉和其代谢产物M2达稳态后药代动力学的影响。贝达喹啉和M2的药代动力学数据是从第一阶段的研究中获取，该阶段的研究招募了32例受试者，每人给予2个剂量的贝达喹啉，或在此基础上加用多剂量的利福平或利福喷丁。在贝达喹啉每剂量给药后的第14天采样，使用非线性混合效应模型进行药代动力学分析。结果发现，合用利福平能使贝达喹啉清除率增加4.78倍，合用利福平显著诱导贝达喹啉代谢产物M2的清除。预测合用多剂量的利福平可以使贝达喹啉和M2的平均稳态浓度分别减少79%和75%。通过增加贝达喹啉的剂量来减轻这种药物相互作用会导致在治疗的前几周内M2浓度的显著升高。提示利福平能显著降低贝达喹啉浓度。与目前治疗敏感型结核的指南相一致，临床应该避免合用。

作用机制：

利福平能诱导CYP3A4而显著降低贝达喹啉浓度。

证据级别：

参考文献

贝达喹啉+洛匹那韦／利托那韦（bedaquiline+lopinavir-ritonavir）

口服+口服

临床建议：

临床应该谨慎合用，洛匹那韦/利托那韦显著升高贝达喹啉的血药浓度（P）；Lexicomp列入X级，认为洛匹那韦/利托那韦属于导致Q-T间期延长的高风险药物，贝达喹啉是中等风险药物，合用增加Q-T间期延长的风险。

临床证据：

对于结核和HIV共同感染的患者，可能需要同时抗结核和抗病毒治疗。贝达喹啉是一种针对多重耐药型结核病的新药，可能与抗逆转录病毒的药物奈韦拉平或洛匹那韦/利托那韦联合使用。Svensson等［1］通过健康受试者参与的一个贝达喹啉与奈韦拉平或洛匹那韦/利托那韦相互作用研究，获得贝达喹啉单剂量给药后的贝达喹啉及其代谢物M2的血药浓度。利用非线性混合效应模型，评价了洛匹那韦/利托那韦对贝达喹啉和代谢物M2药代动力学的影响。结果发现，与单用相比，合用洛匹那韦/利托那韦使贝达喹啉及其代谢产物M2的清除率分别减少35%（相对标准偏差9.2%）和58%（相对标准偏差8.4%）。推测长期合用洛匹那韦/利托那韦可以使贝达喹啉和代谢产物M2的AUC分别增加3倍和2倍，因此应该谨慎合用洛匹那韦/利托.那韦，密切监测贝达喹啉的疗效和安全性（Q-T间期延长的风险），必要时降低贝达喹啉的剂量50%。

作用机制：

不详。

证据级别：

参考文献

1. Svensson EM，Dooley KE，Karlsson MO.Impact of lopinavir-ritonavir or nevirapine on bedaquiline exposures and potential implications for patients with tuberculosis-HIV coinfection.Antimicrob Agents Chemother，2014，58（11）：6406-6412.